ARTICLE
Auteur(s) : Mathilde Jehanne1, Valérie
Bardet2, Erwan Pencreach3, Georges
Deschênes1, Rémi Favier2
1Service de Néphrologie pédiatrique, hôpital
d’enfants Robert Debré, 48, bd Serrurier, 75019 Paris
2Laboratoire d’Hématologie biologique, hôpital d’enfants
Armand Trousseau, 26 avenue du Dr Arnold-Netter 75012 Paris
3Service de Biochimie, hôpital de Hautepierre, avenue
Molière, 67100 Strasbourg
Le syndrome néphrotique idiopathique de l’enfant est la maladie
rénale la plus fréquente chez l’enfant. Il est défini par une
hypoalbuminémie < 30 g/L et une
protéinurie > 50 mg/kg/j et se traduit cliniquement par une
rétention hydrosodée liée à une dysrégulation de la réabsorption
tubulaire rénale du sodium. Un traitement par glucocorticoïdes
permet une réparation complète des troubles biologiques dans la
très grande majorité des cas. L’incidence annuelle du syndrome
néphrotique de l’enfant est évaluée à 2 à 3 nouveaux
cas pour 100 000 enfants < 15 ans [1] et par
an.L’élévation du risque thromboembolique dans le cadre du syndrome
néphrotique est une complication bien connue depuis que la maladie
est décrite mais sa physiopathologie reste encore peu claire et il
n’existe à ce jour aucun consensus thérapeutique dans la prévention
de ce risque. Cette thrombophilie acquise est une complication
grave et parfois mortelle du syndrome néphrotique.Le système normal
de la coagulation est composé d’un très grand nombre de facteurs
pro- et antithrombotiques circulants ou exprimés à la surface de
l’endothélium. En équilibre, le système prévient les événements
thrombotiques spontanés dans la circulation sanguine et les
événements hémorragiques secondaires à une brèche vasculaire
limitée. Au cours du syndrome néphrotique, la perte urinaire de
protéines de la coagulation et la stimulation des synthèses
protéiques hépatiques perturbent significativement ce système. La
compensation biologique de l’excès des principaux facteurs de la
coagulation et les mécanismes impliqués dans le risque thrombotique
ne sont pas encore connus chez les malades néphrotiques.Ce travail
repose sur une synthèse de 28 publications décrivant 50 enfants
ayant eu un ou plusieurs événements thromboemboliques au cours d’un
syndrome néphrotique et une analyse bibliographique des progrès
biologiques récents capables de mettre en lumière les mécanismes de
ces complications.
Épidémiologie des thromboses dans le syndrome néphrotique
Les thromboses restent une complication peu fréquente malgré les
facteurs de risque biologiques associés.
Incidence
Une incidence 10 fois plus faible que celle trouvée chez les
adultes
L’incidence des complications thromboemboliques dans le syndrome
néphrotique est 10 fois plus faible chez les enfants que chez les
adultes. L’incidence chez les adultes est de 44 % (51 cas sur
116 sujets) [2] alors qu’elle n’est que de 1,9 à 4,4 % [2, 3]
chez les enfants.
Mais une incidence probablement sous-estimée
De nombreux événements thrombotiques restent asymptomatiques ou
infracliniques. Une étude a recherché des signes de thromboembolie
pulmonaire chez 26 enfants asymptomatiques ayant un syndrome
néphrotique, par une scintigraphie pulmonaire de
ventilation/perfusion systématique [4] :
- – 7 enfants avaient des signes en faveur d’une embolie
pulmonaire (27 %) ;
- – 10 enfants avaient des modifications du rapport
ventilation/perfusion (38 %) attribué par les auteurs à des
séquelles d’embolies pulmonaires passées
asymptomatiques ;
- – 9 enfants avaient un examen scintigraphique normal
(35 %).
Il existe donc une sous-évaluation des événements
thromboemboliques au cours du syndrome néphrotique.
Une incidence plus élevée dans les syndromes néphrotiques
corticorésistants
Les complications thromboemboliques sont plus fréquentes dans les
syndromes néphrotiques corticorésistants que dans les
corticosensibles : l’incidence retrouvée dans les syndromes
néphrotiques corticosensibles est de 1,5 % (5/333) alors
qu’elle est de 3,9 % (4/103) pour les corticorésistants [3].
Dans notre revue de la littérature 1994-2004, la
corticosensibilité est connue chez 22/50 enfants : 15 enfants
étaient corticosensibles (68 %), 7 corticorésistants
(32 %) alors que la proportion de syndrome néphrotique
cortico-sensible représente 90 % de l’ensemble des syndromes
néphrotiques.
Âge de survenue des thromboses
Les thromboses touchent les enfants à tout âge. Une revue de la
littérature trouve un âge médian de survenue des thromboses de
10 ans avec des âges allant de 1 an et 2 mois à
13 ans [3]. Dans notre revue des 50 dossiers de la
littérature, l’âge médian est de 7 ans avec des extrêmes de
1,2 an et 18 ans ( (figure 1) ).
Localisation des thromboses
Les trois principales localisations sont les thromboses de la
veine rénale, les thromboses des veines profondes des membres et
les thromboembolies pulmonaires.
Les thromboses veineuses
Les thromboses veineuses représentent 75 à 80 % des événements
thromboemboliques [3]. Notre revue de la littérature retrouve
71 % de localisations veineuses (42/59) ( (figure 2) ).
Les deux localisations veineuses les plus fréquentes sont les
thromboses de la veine rénale et les thromboses profondes des
membres. Les autres localisations sont la veine cave supérieure,
les sinus veineux cérébraux, les veines hépatiques et la veine
subclavière [3, 5].
Thromboses artérielles
Les thromboses artérielles ne représentent que 20 à 25 % des
événements thromboemboliques au cours du syndrome néphrotique [3].
Vingt-deux pour cent (13/59) des épisodes de thrombose recensés
dans notre étude des cas publiés entre 1994 et 2004,
concernent des localisations artérielles (1 artère cérébrale, 1
fémoro-poplitée, 2 mésentériques, 1 radiale et 4 pulmonaires, 4
territoires dits artériels sont non précisés) et 7 % (4/59)
des localisations intracardiaques. Dans la littérature, les
localisations artérielles les plus fréquentes sont les artères
iliaques et fémoro-poplitées [6], les thromboembolies pulmonaires
[3] et les artères rénales [6]. Les autres localisations sont les
thromboses intracardiaques [7], celles touchant les artères
coronaires [6], l’artère mésentérique supérieure [3, 6], les
artères cérébrales [3], les artères des membres supérieurs et
l’aorte [6].
Délai de survenue des thromboses par rapport au diagnostic du
syndrome néphrotique
Les accidents thromboemboliques interviennent le plus souvent lors
d’une poussée au cours des premières années d’évolution du syndrome
néphrotique mais peuvent aussi survenir après une évolution
prolongée. L’événement thromboembolique apparaît en moyenne
3 ans (médiane de 2 ans) après le 1er épisode
de poussée du syndrome néphrotique avec des écarts allant de
1 mois d’évolution à 11 ans [3].
Dans notre revue de la littérature, le moment de survenue des
thromboses est connu chez 27 enfants sur 50. Quatorze enfants ont
fait une thrombose lors de la 1re poussée ou au cours de
la 1re année d’évolution. L’autre moitié des événements
thrombotiques est survenue entre 3 et 12 ans après le
diagnostic de syndrome néphrotique ( (figure 3) ).
La survenue des thromboses s’est faite en moyenne au bout de
2,5 ans avec une médiane à 10 mois d’évolution :
cette différence peut s’expliquer par un étalement relativement
important de ces événements tout au long de la période d’évolution
du syndrome néphrotique (écart type de 36,7 mois).
Mortalité, morbidité
Au regard de l’ensemble des enfants ayant un syndrome néphrotique,
les thromboses semblent constituer une faible cause de mortalité
puisque le taux de mortalité lié aux thromboses trouvé n’est que de
0,5 % (2 décès sur 447 enfants présentant un syndrome
néphrotique) et celui des séquelles de 0,2 % (1/447) [3].
Mais si l’on s’intéresse au devenir des enfants qui font une
thrombose, le taux de mortalité et celui des séquelles sont loin
d’être négligeables. Dans notre étude, le devenir de 35 enfants sur
50 est connu : 4 sont décédés (11 %), 4 présentent des
séquelles (11 %) et 27 ont eu une récupération totale
(77 %). Les séquelles retrouvées sont de type neurologiques
(1), un syndrome du grêle court suite à une résection (1), un
syndrome postphlébitique (1) et une amputation (1).
Sex ratio
Le syndrome néphrotique reste une pathologie à prédominance
masculine (2 garçons pour 1 fille) [8]. Cette nette prédominance
n’est pas identifiée en ce qui concerne les événements
thromboemboliques. En effet, dans la cohorte de Lilova et al. [3],
sur les 9 enfants ayant thrombosé, on enregistre 5 filles et 4
garçons.
Dans notre revue de la littérature, 57 % sont des garçons
(24/42) et 43 % des filles (18/42).
Impact des facteurs génétiques de prédisposition aux
thromboses
Généralités
Rappel sur le risque relatif de thrombose associé à la présence
d’anomalies génétiques et/ou acquises (tableau I)( Tableau I ).
Tableau I Risque relatif de thrombose associé à la
présence d’anomalies génétiques et/ou acquises et prévalence de ces
anomalies dans la population générale [9]
|
Facteurs de risque génétique établis
|
Génotype
|
Risque relatif
|
Prévalence (%) dans la population générale
|
|
Pas de facteur de risque
|
-
|
1 (par définition)
|
-
|
|
Mutation facteur II G20210A
|
Hétérozygote
|
2
|
2-6,5 (Prévalence plus élevée dans le sud de l’Europe)
|
|
Homozygote
|
-
|
|
Facteur V Leiden
|
Hétérozygote
|
3-8
|
2-15 (Prévalence plus élevée dans le nord de l’Europe)
|
|
Homozygote
|
80
|
|
Déficit en protéine C
|
Hétérozygote
|
6,5-15
|
0,2
|
|
Homozygote
|
> 100
|
|
Déficit en protéine S
|
Hétérozygote
|
2
|
< 1
|
|
Homozygote
|
> 100
|
|
Déficit en antithrombine
|
Hétérozygote
|
5-50
|
0,02-0,5
|
|
Homozygote
|
Létal*
|
|
Hyper-homocystéinémie > 18 μmol/L
|
-
|
2
|
5-10
|
|
Facteur VIII > 150 %
|
-
|
2-7
|
11
|
Impact des facteurs génétiques de prédisposition aux thromboses
dans le syndrome néphrotique
La prévalence de ces facteurs de prédisposition n’est pas plus
élevée chez les patients ayant un syndrome néphrotique que dans la
population générale [10, 11]. Ils n’apparaissent pas comme étant
des facteurs de risque majeur de thrombose chez les enfants ayant
un syndrome néphrotique dans les différentes études réalisées [10,
11]. Sur 53 enfants évalués ayant un syndrome néphrotique,
aucun des 6 patients ayant présenté un événement thromboembolique
n’était porteur d’une mutation héritée [10].
La mutation du gène du facteur V Leiden (FV506Q), facteur
génétique le plus fréquent de prédisposition aux thromboses, n’est
pas non plus associée à une élévation de la prévalence des
thromboses veineuses rénales dans le syndrome néphrotique. Dans une
étude publiée en 1997 [11], sa prévalence n’est pas
significativement différente entre le groupe d’enfants ayant
présenté une thrombose de la veine rénale (1 enfant hétérozygote
pour la mutation du facteur V sur les 10 ayant fait une thrombose)
et ceux n’en n’ayant pas eu (1 enfant hétérozygote sur les 25
n’ayant pas fait de thrombose).
Dans notre revue de la littérature, peu de données sont relevées
en ce qui concerne l’existence de facteurs génétiques de
prédisposition aux thromboses, probablement secondaire à la
non-recherche systématique de ces facteurs :
- – mutation MTHFR C677T (7 enfants explorés) : 1
homozygote ; 6 normaux ;
- – dosage homocystéine (2 enfants explorés) : tous
normaux ;
- – mutation du facteur II G20210A (7 enfants
explorés) : tous normaux ;
- – mutation du facteur V Leiden (10 enfants
explorés) : 9 normaux ; 1 mutation
hétérozygote ;
- – déficit en protéine C (1 enfant exploré) : pas de
déficit ;
- – déficit en protéine S (1 enfant exploré) : pas de
déficit.
Le syndrome néphrotique engendre un état de thrombophilie
acquise. L’existence concomitante d’une mutation prédisposant aux
thromboses n’apparaît pas comme étant un facteur de risque
additionnel pour le développement de thromboses.
L’impact de ces facteurs de prédisposition reste cependant
discuté car les études sont peu nombreuses et ne portent que sur
peu d’enfants.
Anomalies de l’hémostase lors des poussées de syndrome
néphrotique
Les anomalies de l’hémostase contribuant à un état thrombophilique
au cours du syndrome néphrotique sont liées à une fuite urinaire
des molécules de petits poids moléculaire ; une augmentation
générale des synthèses protéiques hépatiques par
« entraînement » autour de la synthèse prioritaire
d’albumine. Tous les secteurs de la coagulation sont touchés.
Généralités
Les concentrations en protéines ayant un poids moléculaire
(PM) > 100 kDa sont généralement élevées (facteur VIII, alpha 2
macroglobuline, fibrinogène…) et celles des protéines ayant un
PM < 70 kDa plutôt diminuées (albumine, antithrombine, alpha 1
antitrypsine…) (tableau II)( Tableau II
). Ces modifications de concentration plasmatique sont généralement
expliquées par la fuite protéique urinaire existant au cours
du syndrome néphrotique. L’élévation de la synthèse protéique par
le foie n’est pas suffisante pour compenser la perte urinaire des
protéines ayant un PM < 70 kDa. Par contre, elle entraîne une
élévation des concentrations en protéines ayant un PM > 100 kDa.
Pour les protéines ayant un PM entre 70 et 100 kDa, un équilibre se
fait entre la fuite urinaire et la synthèse hépatique.
Ces données ne sont cependant pas une règle absolue, certaines
protéines ayant un PM proche pouvant évoluer, au cours d’une
poussée de syndrome néphrotique, dans le sens contraire (exemple
des protéines C et antithrombine). Ces différences proviennent des
variations de synthèse hépatique entre ces molécules.
Ces modifications de l’hémostase aboutissent à un état
d’hypercoagulabilité qui est corrélé au degré de protéinurie et
d’albuminémie [4].
Tableau II Poids moléculaire des différentes protéines
intervenant dans le système de l’hémostase et leur évolution au
cours du syndrome néphrotique
|
Molécules
|
Poids moléculaire[12](kDa)
|
Evolution
|
|
- Alpha 2 macroglobuline [4, 15, 17, 24]
|
725
|
↗
|
|
- Facteur Willebrand (vWF) [13]
|
> 500
|
↗
|
|
- Fibrinogène [4, 13, 14, 15, 17, 19]
|
340
|
↗
|
|
- Facteur VIII [4, 13, 16]
|
330
|
↗
|
|
- Facteur V [13]
|
330
|
↗
|
|
- Facteur XIII [13, 16, 19]
|
320
|
↗
|
|
- Facteur XI [8]
|
125
|
stable ou ↘
|
|
- Plasminogène [8, 17]
|
80
|
↘
|
|
- Facteur XII [13]
|
76
|
↘
|
|
- Facteur II [13]
|
72
|
le plus souvent stable
|
|
- Protéine S libre [22]
|
69
|
↘
|
|
- Activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) [8, 24]
|
68
|
stable ou ↗
|
|
- Alpha 2 antiplasmine [4, 24]
|
67
|
↘
|
|
- 2e cofacteur de l’héparine [13]
|
65
|
↗
|
|
- Albumine
|
64
|
↘
|
|
- Protéine C [15, 17, 23]
|
62
|
↗
|
|
- Facteur IX [13]
|
57
|
le plus souvent stable
|
|
- Facteur X [13]
|
56
|
le plus souvent stable
|
|
- Antithrombine [4, 14, 17, 19, 20]
|
58
|
↘ ou stable
|
|
- Alpha 1 antitrypsine [4, 24]
|
53
|
↘
|
|
- Inhibiteur de l’activateur du plasminogène I [8, 24]
|
50
|
stable ou ↗
|
|
- Facteur VII [13]
|
50
|
le plus souvent stable
|
Anomalies acquises de l’hémostase primaire
Au cours du syndrome néphrotique, les anomalies plaquettaires sont
quantitatives et qualitatives : une hyperplaquettose est
retrouvée dans de nombreux cas mais n’est cependant pas constante
[13-17] ; une hyperactivité avec hyperagrégabilité
plaquettaire semble plus fréquente et a été observée en présence de
différents inducteurs tels que l’adénosine diphosphate, le
collagène, l’acide arachidonique et la thrombine [13].
Cette hyperagrégabilité reste d’étiologie inexpliquée, les
auteurs avancent une cause probablement multifactorielle
(hypoalbuminémie, hyperlipidémie et hyperfibrinogénémie).
L’hyperactivité plaquettaire est classiquement réversible [14, 15]
mais une étude pédiatrique a montré qu’elle pouvait se prolonger
plusieurs mois en période de rémission [18].
Les facteurs procoagulants : effet gain de fonction
L’élévation des concentrations en fibrinogène [4, 13-15, 17, 19],
facteur V [13], VIII [4, 13, 16] et XIII [13, 16, 19], dont le
poids moléculaire est > 100 kDa, est principalement liée à une
augmentation de leur synthèse hépatique.
L’élévation de la concentration en fibrinogène augmente la
formation de complexes de fibrine, la viscosité sanguine et stimule
l’agrégation plaquettaire. Le taux de fibrinogène diminue pour
revenir à la normale après la mise en route de la corticothérapie
[15, 19].
Les concentrations en facteurs vitamine-K dépendants (II, VII,
IX et X) sont plus variables mais le plus souvent normales [13] du
fait d’un plus grand équilibre existant entre leur synthèse
hépatique accrue et leur fuite urinaire. Par contre, les
concentrations en facteur XII (facteur de Hageman) et XI sont
généralement abaissées en raison d’une forte fuite urinaire et
probablement d’une consommation intravasculaire accrue [13].
Les inhibiteurs de la coagulation : conséquence d’un effet
perte de fonction
L’antithrombine
La concentration plasmatique et l’activité de l’antithrombine sont
généralement diminuées au cours du syndrome néphrotique [4, 14, 17,
19, 20] car sa fuite urinaire est favorisée par son faible poids
moléculaire [14, 16, 17, 20]. Ce déficit acquis en antithrombine
entraîne une diminution de l’inhibition de la thrombine et
contribue à l’état d’hypercoagulabilité mis en évidence au cours du
syndrome néphrotique. Le taux plasmatique d’antithrombine est
corrélé positivement à l’albuminémie [4, 14, 17]. Cette corrélation
peut être expliquée par son poids moléculaire et sa charge
similaires à celles de l’albumine [17].
Ce déficit en antithrombine n’est cependant pas constant [13,
16] car sa fuite urinaire est contrebalancée par une augmentation
de sa synthèse hépatique. Le taux d’antithrombine redevient normal
en période de rémission [4, 17] chez les patients corticosensibles
mais reste souvent plus bas chez les corticorésistants [17]. Les
complications thromboemboliques sont généralement observées quand
le taux d’antithrombine est < 75 % [21].
Dans notre revue de la littérature, 64 % des enfants
(14/22) présentent un déficit en antithrombine (< 70 %) au
moment de l’événement thromboembolique.
La protéine S (PS)
La concentration totale en PS est augmentée chez les patients ayant
un syndrome néphrotique [22] alors que sa forme libre active est
diminuée [22]. Ce déficit en PS libre est expliqué par une fuite
urinaire sélective de la PS libre associée à une augmentation de la
liaison de la PS à la C4bBP (C4b binding protein) dont la synthèse
hépatique est augmentée au cours du syndrome néphrotique (la PS se
retrouvant alors sous une forme complexée) [8, 22]. L’activité de
la PS est donc finalement diminuée et contribue à l’élévation du
risque thromboembolique.
La protéine C (PC)
La concentration et l’activité de la PC s’élèvent au cours du
syndrome néphrotique [15, 17, 23] car la synthèse hépatique de la
PC est augmentée alors que sa fuite urinaire reste modérée malgré
son poids moléculaire proche de celui de l’antithrombine. La
cause en reste encore peu claire.
La concentration en PC s’élève encore plus après mise en route
de la corticothérapie [17]. Cette élévation pourrait permettre de
contrebalancer l’état d’hypercoagulabilité mis en évidence au cours
du syndrome néphrotique.
Les autres inhibiteurs
L’alpha 2 macroglobuline (inhibiteur de la thrombine), protéine
ayant un poids moléculaire > 100 kDa, est élevée au cours
du syndrome néphrotique [4, 15, 17, 24] car sa fuite urinaire reste
modérée [24]. Son augmentation, inversement corrélée à
l’albuminémie [4, 24] et directement corrélée à la protéinurie [24]
permet probablement de compenser le déficit acquis en
antithrombine. Ce mécanisme compensatoire peut expliquer la plus
faible incidence des thromboses retrouvée chez l’enfant par rapport
à l’adulte, l’élévation de l’alpha 2 macroglobuline étant plus
marquée chez l’enfant [2].
La concentration en 2e cofacteur de l’héparine est
aussi retrouvée augmentée au cours des poussées de syndrome
néphrotique [13]. Cette élévation permet aussi de contrebalancer le
déficit acquis en antithrombine.
Le système fibrinolytique
Une réduction de l’activité fibrinolytique contribue à l’élévation
du risque thromboembolique dans le syndrome néphrotique.
Albumine et fibrinolyse
Physiologiquement, lorsque le fibrinogène polymérise en fibrine, de
l’albumine copolymérise avec la fibrine. Lors des poussées de
syndrome néphrotique, l’hypoalbuminémie interfère donc avec la
polymérisation du réseau de fibrine. Ce réseau devient anormalement
dense et compact et les tests biologiques (temps de thrombine,
temps de reptilase) sont allongés. Ces anomalies sont surtout
retrouvées pour des taux d’albumine < 20 g/L ce qui
correspond au taux moyen retrouvé, lors de l’événement
thromboembolique au cours du syndrome néphrotique, dans notre étude
(tableau III)( Tableau III ).
S’ajoute un second phénomène qui est celui d’une
« résistance » à la fibrinolyse de ce caillot d’où le
taux modérément élevé des D-dimères et une migration facilitée du
caillot.
Ces anomalies du réseau de fibrine sont partiellement corrigées
par l’administration d’albumine in vitro, ce qui permet d’augmenter
l’activité fibrinolytique chez ces patients néphrotiques [25].
Tableau III Revue de la littérature 1994-2004. Données
biologiques au moment de la thrombose
|
Nbre d’enfants connus
|
Moyennes
|
Normales
|
|
Albuminémie
|
17
|
18 g/L
|
35-45 g/L
|
|
Fibrinogène
|
17
|
6 g/L
|
1,7-4 g/L
|
|
Protéinémie
|
5
|
49 g/L
|
55-75 g/L
|
|
Protéinurie
|
27
|
9 g/j
|
< 0,1 g/L
|
|
(1 seul enfant n’était pas protéinurique au moment de l’événement
thromboembolique)
|
|
Antithrombine
|
22
|
14 < 70 % (8 normales)
|
Le plasminogène
Au cours du syndrome néphrotique, le système de la fibrinolyse est
généralement déprimé favorisant ainsi la coagulation
intravasculaire. La concentration plasmatique en plasminogène,
molécule clef de l’activité fibrinolytique ayant un poids
moléculaire de 80 kDa, est généralement diminuée du fait de
l’existence d’une fuite urinaire [8, 17]. Sa diminution favorise
l’état d’hypercoagulabilité.
Autres facteurs de la fibrinolyse
L’alpha 2 antiplasmine et l’alpha 1 antitrypsine (inhibiteurs de la
plasmine) sont diminués car leur faible poids moléculaire (< 70
kDa) favorise leur fuite urinaire [4, 24].
Des données contradictoires sont relevées pour l’inhibiteur de
l’activateur du plasminogène (PAI), inhibiteur de la fibrinolyse,
et l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) qui sont soit
élevés soit dans les limites de la normale [8, 24].
Les D-dimères (produits de la fibrinolyse) sont souvent mais
inconstamment élevés dans le syndrome néphrotique [24]. Cette
élévation, en l’absence de thrombus vasculaire cliniquement
notable, suggère qu’il existe une formation et une lyse
concomitante de microthrombi sans expression clinique comme le
suggère l’étude scintigraphique pulmonaire rappelée plus haut
[4].
La lipoprotéine a
La lipoprotéine a, composée de LDL (low density lipoproteins) et
d’apolipoprotéine a, est un facteur indépendant d’élévation du
risque thrombotique. Son taux élevé lors du syndrome néphrotique
[8, 26] est corrélé aux taux de cholestérol et de triglycérides
ainsi qu’au niveau de l’albuminurie ; par contre, il est
inversement corrélé à l’albuminémie [26]. La lipoprotéine a
présente une analogie de structure avec le plasminogène, pouvant
être à l’origine d’une compétition d’action et donc, par là,
induire une diminution de l’activité fibrinolytique [8, 13].
L’élévation de la lipoprotéine a au cours du syndrome
néphrotique est un facteur de risque thromboembolique [8].
Résultats de notre étude
Lors de l’événement thromboembolique, l’albuminémie est en
moyenne < 20 g/L, le fibrinogène > 6 g/L et
64 % des enfants présentent un déficit en antithrombine (<
70 %) (tableau III).
Le risque thromboembolique dans le syndrome néphrotique :
différences entre adultes et enfants [2]
L’incidence des thromboses dans le syndrome néphrotique est
plus élevée chez l’adulte (24 %) que chez l’enfant
(5,4 %). Au niveau de l’analyse de l’hémostase, on retrouve
une albuminémie significativement plus basse chez les enfants. Les
facteurs de la coagulation vitamine K dépendants, le facteur VIII,
les concentrations en complexes monomériques de fibrine soluble et
en produits de dégradation de la fibrine sont normaux chez les
adultes alors qu’ils sont élevés chez les enfants. L’activation
plaquettaire est aussi plus importante chez les enfants. Les
concentrations et l’activité de l’antithrombine sont plus souvent
anormales chez les enfants que chez les adultes. Les anomalies de
l’hémostase semblent donc être plus prononcées chez les enfants,
probablement liées à une hypoalbuminémie plus profonde. Mais
paradoxalement, l’incidence des thromboses chez les enfants reste
plus faible.
L’élévation en alpha 2 macroglobuline est plus marquée chez
l’enfant et celle en protéine C, fréquente chez les enfants,
n’existe habituellement pas chez les adultes. Ces deux facteurs
pourraient avoir un rôle protecteur vis-à-vis des thromboses en
contrebalançant l’état d’hypercoagulabilité mis en évidence au
cours du syndrome néphrotique.
Le terrain joue aussi un grand rôle car d’autres facteurs de
risque thromboemboliques sont plus fréquemment présents chez
l’adulte que chez l’enfant (tabac, contraception, hypertension
artérielle, surpoids, diabète…).
Autres facteurs de risque de thrombose
D’autres facteurs de risque thromboemboliques existent au cours du
traitement du syndrome néphrotique, les thromboses étant une
complication multifactorielle.
Ces facteurs de risque associés sont l’utilisation de
corticostéroïdes, les diurétiques, la présence d’une voie veineuse
centrale, un traumatisme local (ex : ponctions veineuses
itératives), la déshydratation (hypovolémie), les infections,
l’immobilisation, l’hyperviscosité liée à l’augmentation des
macromolécules (fibrinogène, alpha 2 macroglobuline…), la
dyslipidémie [3]…
Facteurs biologiques prédictifs de thrombose
Données de la littérature
Peu de données existent sur la conduite à tenir dans la prophylaxie
du risque thromboembolique dans le syndrome néphrotique. On
retrouve généralement comme facteur de risque majeur prédictif de
ce risque une albuminémie < 25 g/L [3, 27], l’existence
d’une protéinurie [3] et une antithrombine < 75 % [21].
Chez l’adulte, la glomérulonéphrite extra-membraneuse reste la
cause la plus fréquente de syndrome néphrotique compliqué de
thrombose vasculaire [27]. Quelques études s’accordent à dire
qu’une anticoagulation prophylactique s’avère nécessaire dans le
syndrome néphrotique associé à une glomérulonéphrite
extra-membraneuse et doit être administrée tant que le sujet reste
néphrotique avec une suspension en période de rémission [27,
28].
Propositions de la Société française de néphrologie pédiatrique
[29]
Il n’existe, à ce jour, pas de consensus ni d’évidence scientifique
sur les indications de mise en route d’un traitement préventif des
thromboses au cours du syndrome néphrotique.
Pour certains auteurs, seules les formes majeures du syndrome
néphrotique corticosensible (formes avec anasarque ou association
avec des facteurs thrombogènes autres que le syndrome néphrotique)
nécessitent un traitement anticoagulant efficace (antivitamine K ou
héparine de bas poids moléculaire). Dans les formes modérées, qui
sont celles généralement observées, une prévention par aspirine à
dose antiagrégante est suffisante.
Pour d’autres auteurs, les malades à haut risque nécessitant une
anticoagulation sont définis par :
- – albumine < 20 g/L ;
- – fibrinogène > 6 g/L ;
- – antithrombine < 70 % ;
- – D-dimères > 1 000 ng/mL.
Ces anomalies justifient le début d’un traitement par
antivitamines K ou héparines de bas poids moléculaire.
Les traitements préventifs
Recommandations de prise en charge relevées dans la
littérature
Les périodes les plus propices aux thromboses au cours du syndrome
néphrotique sont les périodes de protéinurie. Les accidents
thrombotiques en période de rémission n’ont été
qu’exceptionnellement rapportés.
Trois types de molécules peuvent être utilisés pour cette
prophylaxie thromboembolique : l’héparine, les héparines de
bas poids moléculaire (HBPM) et les antivitamines K (AVK).
L’utilisation de ces traitements n’est pas sans exposer aux
complications hémorragiques et leurs indications dans le syndrome
néphrotique restent controversées en Europe.
Héparine standard
L’activité anticoagulante de l’héparine est médiée par
l’antithrombine dont le taux chute au cours du syndrome néphrotique
limitant ainsi leur action. Son utilisation est limitée par la
diminution de l’antithrombine (car elle exerce son activité
anticoagulante en se fixant à l’antithrombine) et le risque
hémorragique qu’elle comporte. Aucune étude n’a été réalisée
l’utilisant comme prophylaxie au cours du syndrome néphrotique.
Héparine de bas poids moléculaire (HBPM)
Son intérêt réside dans le fait que son activité biologique est
moins dépendante de l’antithrombine que l’héparine standard. La
période de prévention dure parfois plusieurs semaines et la
tolérance des injections répétées est relative, surtout dans la
population pédiatrique.
La prophylaxie par HBPM a été étudiée chez l’adulte [30]. Leur
administration une fois par jour en sous-cutané jusqu’à un mois
après la rémission du syndrome néphrotique a bien été acceptée par
les patients. Aucun effet secondaire (hémorragie, thrombopénie,
ostéopénie) ni thromboses n’ont été observés. Le recul dans cette
étude est de 6 mois à 1 an.
Dans notre revue de la littérature, peu de données sont relevées
en ce qui concerne les traitements préventifs thromboemboliques mis
en place en pédiatrie. On retrouve ces données chez seulement 7
enfants : 6 n’avaient aucun traitement anticoagulant au moment
de la thrombose mais il est intéressant de constater qu’un enfant
était sous HBPM 1 mg/kg/j au moment du diagnostic de
l’événement thromboembolique.
Antivitamines K (AVK)
Pour les AVK, l’altération des concentrations plasmatiques en
protéines de la coagulation vitamine-K dépendantes et leur liaison
à l’albumine rend leur maniement difficile au cours du syndrome
néphrotique et peut accroître le risque hémorragique en entraînant
une anticoagulation excessive.
Cette anticoagulation orale prophylactique a été étudiée chez
des sujets adultes ayant un syndrome néphrotique lié à une
glomérulonéphrite extra-membraneuse [28] qui est associée à un plus
haut risque de thromboses que les autres types de syndrome
néphrotique. Cette anticoagulation donnée en période néphrotique
augmente l’espérance de vie chez ces adultes et les bénéfices sont
supérieurs aux risques hémorragiques qu’induit cette
anticoagulation.
Toutes ces données ne rendent pas simple l’utilisation d’une
anticoagulation au cours du syndrome néphrotique.
Propositions de traitement de la Société française de
néphrologie pédiatrique [29]*
Il n’existe, à ce jour, pas de consensus ni d’évidence scientifique
issus d’études cliniques méthodologiquement appropriées quant à
l’intérêt d’une thromboprophylaxie chez l’enfant néphrotique.
Certains auteurs n’utilisent qu’un traitement par antiagrégants
plaquettaires (aspirine 25 à 100 mg/j). Pour d’autres, les
périodes de protéinurie nécessitent un traitement
par antivitamine-K comme la warfarine (Coumadine®),
en visant un INR entre 2 et 3, sous couvert d’énoxaparine (HBPM) en
début de traitement. D’autres encore ne proposent qu’un traitement
par énoxaparine en 1 ou 2 injections quotidiennes en visant une
activité anti Xa à H4 autour de 0,5 U/mL. Certains associent à ces
traitements un antiagrégant plaquettaire tant que persiste une
thrombocytose > 500 g/L. Lors de la négativation de la
protéinurie, la perte d’antithrombine va cesser. Le traitement doit
donc être interrompu pour éviter tout risque hémorragique.
Conclusion
Les thromboses restent une complication peu fréquente du syndrome
néphrotique, notamment chez l’enfant, mais elles continuent
cependant à mettre en jeu le pronostic vital. Elles sont la
conséquence non seulement de l’apparition d’un état
d’hypercoagulabilité mais aussi d’anomalies de la fibrinolyse. Les
facteurs prédictifs majeurs du risque thromboembolique sont
une albuminémie < 25 g/L, l’existence d’une protéinurie et
une antithrombine < 75 %. Peu de données existent dans la
littérature sur l’impact des facteurs génétiques de prédisposition
aux thromboses et cette notion nécessiterait de plus grandes études
pour juger de l’intérêt d’une prophylaxie chez les sujets à risque
de thrombose. Aucune attitude consensuelle n’existe pour la
prévention du risque thromboembolique dans le syndrome néphrotique
mais de plus en plus d’équipes s’accordent à mettre en route un
traitement préventif au cours des périodes de rechute, les
bénéfices apparaissant plus importants que les complications.
Références
1 Eddy AA, Symons J-M. Nephrotic syndrome in childhood.
Lancet 2003 ; 23 : 629-39.
2 Mehls O, Andrassy K, Koderish J, Herzog V,
Ritz E. Hemostasis and thromboembolism in children with
nephrotic syndrome : differences from adults. J Pediatr
1987 ; 110 : 862-7.
3 Lilova M, Velkovski I, Topalov IB.
Thromboembolic complications in children with nephrotic syndrome in
Bulgaria (1974-1996). Pediatr Nephrol 2000 ; 15 :
74-8.
4 Hoyer PF, Gondas S, Barthels M, Krohn HP,
Brodehl J. Thromboembolic complications in children with
nephrotic syndrome. Acta Paediatr Scand 1986 ; 75 :
804-10.
5 Tullu MS. Superior sagittal sinus thrombosis : a
rare complication of nephrotic syndrome. J Postgr Med 1999 ;
45 : 120-2.
6 Farkas JC, Tabet G, Marzelle J, Cormier F,
Laurion C, Cormion J-M. Arterial thrombosis : a rare
complication of the nephrotic syndrome. Cardiovasc Surg 1993 ;
1 : 265-9.
7 Weisz W, Kemper MS, Weil S,
Muller-Wiefel DE. Asymptomatic intracardiac thrombus in
steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2002 ;
17 : 287-9.
8 Schlegel N. Thromboembolic risks and complications in
nephrotic children. Semin Thromb Haemost 1997 ; 23 :
271-80.
9 Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease.
Thromb Haemost 1999 ; 82 : 610-9.
10 Fabri A. Inherited risk factors for thrombophilia in
children with nephrotic syndrome. Eur J Pediatr 1998 ;
157 : 939-42.
11 Irish AB, Green FR, Gray DW, Morris PJ.
The Factor V Leiden mutation and risk of renal vein thrombosis in
patients with nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant
1997 ; 12 : 1680-3.
12 Greenberg CS, Orthner CL. Blood coagulation and
fibrinolysis. In : Williams and Wilkins, ed. Winthrobe’s
Clinical Hematology, 10th edition Philadelphia, 1.
1999 : 684-764.
13 Sagripanti A, Barsotti G. Hypercoagulability,
intraglomerular coagulation, and thromboembolism in nephrotic
syndrome. Nephron 1995 ; 70 : 271-81.
14 Elidrissy ATH, Abdurrahman MB, Bahakim HM,
Jones MD, Gader AMA. Haemostatic measurements in
childhood nephrotic syndrome. Eur J Pediatr 1991 ; 150 :
374-8.
15 André E. Hemorheological and hemostatic parameters in
children with nephrotic syndrome undergoing steroid therapy.
Nephron 1994 ; 68 : 184-91.
16 Panicucci F, Sagripanti A, Pinori E,
et al. Comprehensive study of haemostasis in nephrotic
syndrome. Nephron 1983 ; 33 : 9-13.
17 Citak A, Empe S, Sirin A, Bilge I,
Nayor A. Hemostatic problems and thromboembolic complications
in nephrotic children. Pediatr Nephrol 2000 ; 14 :
138-42.
18 Turi S, Bereczki C, Torday C, Havass Z.
Laser aggregometer studies, ATP release and thromboxane B2 release
and cAMP concentration of the platelets in nephrotic syndrome.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1994 ; 51 :
69-73.
19 Alkjaersig N, Fletcher AP, Narayanan M,
Robsan AM. Course and resolution of the coagulopathy in
nephrotic children. Kidney Int 1987 ; 31 : 772-80.
20 Vaziri ND, Paule P, Tookey J, et al.
Acquired deficiency and urinary excretion of antithrombin in
nephrotic syndrome. Arch Intern Med 1984 ; 144 :
1802-3.
21 Llach F. Hypercoagulability, renal vein thrombosis and
other thrombotic complications of nephrotic syndrome. Kidney Int
1985 ; 28 : 429-39.
22 Vigano-D’Angelo, D’Angelo A, Kaufman CE,
Sholer C, Esmon CT, Comp PC. Protein S deficiency
occurs in the nephrotic syndrome. Ann Intern Med 1987 ;
107 : 42-7.
23 Mannucci PM, Valsecchi C, Bottasso B,
D’angelo A, Casatti S, Ponticelli C. High plasma
levels of protein C activity and antigen in the nephrotic syndrome.
Thromb Haemost 1986 ; 28(55) : 31-3.
24 Vaziri ND, Gonzales EC, Shayestehfar B,
Barton CH. Plasma levels and urinary excretion of fibrinolytic
and protease inhibitory proteins in nephrotic syndrome. J Lab Clin
Med 1994 ; 124 : 118-24.
25 Colle JP, Mishal Z, Lesty C, et al.
Abnormal fibrin clot architecture in nephrotic patients is related
to hypofibrinolysis : influence of plasma biochemical
modifications : a possible mechanism for the high thrombotic
tendency? Thromb Haemost 1999 ; 82 : 1482-9.
26 Hong SY, Yang DH. Lipoprotein(a) levels and
fibrinolytic activity in patients with nephrotic syndrome. Nephron
1995 ; 69 : 125-30.
27 Bellomo R, Altinks RC. Membranous nephropathy and
thromboembolism : Is prophylactic anticoagulation warranted?
Nephron 1993 ; 63 : 249-54.
28 Sarasin FP, Schifferli JA. Prophylactic oral
anticoagulation in nephrotic patients with idiopathic membranous
nephropathy. Kidney Int 1994 ; 45 : 578-85.
29 Berard E. Syndrome néphrotique pur corticosensible de
l’enfant. Néphrologie et Thérapeutique 2005 ; 1 :
150-6.
30 Rostoker G, Durand-Zaleksi I, Petit-Phar M,
Philippon C, Desforges L, Terzidi H. L. Prevention
of thrombotic complications of the nephrotic syndrome by the
low-molecular-weight heparin enoxaparin. Nephron 1995 ;
69 : 20-8.
* En dehors du syndrome néphrotique
cortico-résistant et celui du petit nourrisson.
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