ARTICLE
Auteur(s) : Valérie
Carreau1, Jean-Philippe Girardet2, Eric
Bruckert1
1AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Service
endocrinologie métabolique, 75651 Paris Cedex 13
2AP-HP Hôpital Armand-Trousseau, Gastro-entérologie
Nutrition, 26 avenue du Dr Netter, 75012 Paris
L’augmentation de l’obésité, l’étendue des maladies
cardiovasculaires et l’augmentation de la prévalence du diabète de
type 2 multiplient les raisons d’essayer d’empêcher
l’athérosclérose de débuter dans l’enfance. Les mesures diététiques
et pharmacologiques préconisées par les recommandations chez
l’adulte dyslipidémique ont été, à des degrés divers, appliquées
chez l’enfant hypercholestérolémique.
La diététique
L’ensemble des études démontrent le bien-fondé de débuter les
conseils diététiques tôt, tant en raison de l’efficacité que de
l’absence de risque. En 1995, une étude diététique a inclus
663 garçons et filles prépubertaires âgés de 8 à 10 ans, avec
un LDL entre le 80e et le 98e percentiles. Le
groupe intervention recevait un régime incluant 28 % de
lipides, moins de 8 % d’AG saturés, 9 % d’AG
polyinsaturés, et un apport en cholestérol inférieur à
75 mg/1000 cal/j). Le bilan à 3 ans a montré une
diminution modérée du LDL dans le groupe intervention, avec une
croissance, un statut nutritionnel et un bien-être psychologique
corrects pendant cette phase critique de l’adolescence. La Finish
experience [1] a montré que la diminution d’apport en graisses ne
modifiait pas la croissance pendant les trois premières années de
la vie. L’étude DISC [2] n’a pas non plus trouvé d’effets adverses
chez les préadolescents : une réduction en AG saturés et en
cholestérol sans restriction d’apport calorique n’a pas interféré
avec la croissance. Une étude effectuée en Espagne par
Sanchez-Bayle [3] a évalué chez l’enfant les effets sur le
cholestérol et la croissance d’une diététique pauvre en graisses.
Les 144 enfants inclus, âgés de 2 à 13 ans, avaient un
cholestérol supérieur à 2 g/L et un LDL supérieur à
1,35 g/L. Après une durée moyenne de suivi de 7,42 années, le
cholestérol total a diminué de 19 % et le LDL de 24 %. Il
n’y avait pas de différence significative sur l’HDL cholestérol. La
croissance n’a pas été affectée sous un régime pauvre en graisses.
Contrastant avec ces résultats particulièrement élevés sur le
cholestérol, une étude de 2004 chez 15 enfants hyperlipidémiques a
montré que 6 semaines de régime NCEP (National Cholesterol
Education Program) step II ont réduit le LDL cholestérol seulement
de 8 %.
Des mesures diététiques limitant l’apport en acides gras saturés
ne sont pas recommandées avant l’âge de 2 ans, la période
néonatale étant importante pour la maturation du système nerveux
[4]. L’allaitement maternel est recommandé.
Après 2 ans, une diététique hypocholestérolémiante
apportant 200 mg de cholestérol par jour, avec un rapport AG
polyinsaturés/saturés égal à 1 est une mesure sûre ; l’étude
des populations observant spontanément ces habitudes a montré qu’il
n’y a pas d’effet indésirable.
Les phytostérols
Les phytostérols, analogue végétal du cholestérol, permettent une
diminution du LDL cholestérol de 10 à 15 % quand ils sont
consommés dans l’alimentation à la dose de 1,6 g/jour.
Certaines margarines ou produits laitiers sont enrichis en stérols
ou stanols végétaux et sont recommandés chez l’adulte
hypercholestérolémique. Ces produits ont été largement étudiés chez
l’adulte mais les données chez l’enfant sont plus rares. En 2002,
Amundsen [5] a réalisé une étude chez 38 enfants
hypercholestérolémiques âgés de 7 à 12 ans ; l’essai
était randomisé en double aveugle, sur deux périodes de
8 semaines chacune, testant une margarine enrichie en
phytostérols (apportant 1,6 ± 0,13 g de stérol ester). Une
diminution significative de 10,2 % du LDL cholestérol a été
observée à l’issue de la phase phytostérol. L’HDL n’était pas
modifié. Une diminution du lycopène a été observée, mais le taux
était plus élevé au départ dans le groupe stérol ; le rétinol,
ainsi que l’alphatocophérol augmentaient. Les transaminases ALAT
augmentaient pendant la période de prise de stérols (mais étaient
plus basses au départ).
Pour de Jongh [6], la fonction endothéliale n’a pas été
améliorée, en dépit d’une diminution de 14 % du LDL
cholestérol, par un régime comprenant une margarine enrichie en
phytostérols, essai randomisé contre placebo réalisé chez 41
enfants de 5 à 12 ans. Compte tenu de l’absence d’effet
secondaire identifié, de leur efficacité et du risque associé à
l’hypercholestérolémie, l’utilité de ces produits dans le contexte
des autres recommandations diététiques est évidente.
Les résines
Elles sont peu évaluées dans des essais contrôlés chez l’enfant. Il
n’y a pas d’effet négatif sur la croissance, mais un déficit en
folates est possible, et une supplémentation en vitamines
liposolubles, en particulier la vitamine D, est nécessaire. L’effet
sur le LDL cholestérol est limité par la mauvaise compliance,
conséquence de la mauvaise palatabilité des résines. Du fait de
l’ancienneté de la disponibilité de ces produits, ils sont
traditionnellement utilisés en première intention.
Les autres traitements
Sous fibrates, la diminution du LDL est modérée ; les
essais réalisés étaient non contrôlés ou avaient inclus un nombre
de sujets inadéquat pour avoir des données significatives sur la
sécurité d’emploi, le développement et la croissance. Globalement,
les données très réduites dans cette population et les restrictions
d’usage indiquées dans les nouvelles recommandations françaises
rendent l’utilisation des fibrates chez l’enfant discutable.
L’acide nicotinique est rarement utilisé, il n’y a pas
d’évaluation à long terme dans cette population pédiatrique.
L’ezetimibe appartient à une nouvelle classe d’agents
hypolipidémiants. Il agit en inhibant de façon sélective
l’absorption intestinale du cholestérol au niveau de la bordure en
brosse de l’intestin grêle. Cela entraîne une diminution des
apports au foie du cholestérol intestinal, alors que les statines
diminuent la synthèse du cholestérol hépatique. Il y a donc une
complémentarité des modes d’action de ces deux traitements.
L’ezetimibe est indiqué en association avec une statine dans les
hypercholestérolémies primaires non contrôlées par une statine
seule, ainsi que dans l’hypercholestérolémie familiale
homozygote.
L’ezetimibe est indiqué en monothérapie chez les patients ayant
une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non
familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprié
ou mal toléré.
La baisse observée du LDL cholestérol est de 20 à 25 % avec
l’ezetimibe.
Aucun ajustement thérapeutique n’est nécessaire en fonction de
l’âge, mais l’expérience clinique chez les enfants et adolescents
âgés de 9 à 17 ans est limitée. Chez l’enfant de moins de
10 ans, le traitement n’est pour l’instant pas recommandé, les
données cliniques étant insuffisantes. L’ezetimibe pourrait
cependant avoir des indications chez l’enfant
hypercholestérolémique non contrôlé par une statine seule, et des
études seraient à entreprendre en ce sens.
Données thérapeutiques avec les statines chez l’enfant
Effets sur le cholestérol et tolérance
L’efficacité et l’innocuité chez l’enfant des inhibiteurs de
l’HMGCoA réductase sont des sujets de préoccupation du prescripteur
depuis une quinzaine d’années [7].
En 1989, Stein [8] a réalisé un premier essai de statine chez 6
sujets de 15 à 20 ans présentant une hypercholestérolémie
hétérozygote sévère. Chez ces jeunes patients, le contrôle par
résine et niacine était insuffisant ; ils présentaient un
niveau de LDL élevé et des antécédents familiaux de maladie
coronarienne : père décédé d’un infarctus avant 40 ans ou
ayant subi un pontage avant 50 ans. Trois patients ont reçu
80 mg de lovastatine, trois ont reçu 40 mg de
simvastatine. Une diminution du cholestérol total de 35 % et
du LDL-cholestérol de 41 % a été observée, comparativement à
la diététique seule. Les diminutions ont été plus importantes que
celles obtenues avec une résine ou l’association résine + niacine.
Il n’a pas été rapporté d’effets indésirables.
La pravastatine a été testée par Knipscheer [9] en 1996 (essai
en double aveugle, randomisé contre placebo) sur 12 semaines
chez 72 enfants (4 groupes de traitement : pravastatine
5 mg, pravastatine 10 mg, pravastatine 20 mg,
placebo). La baisse moyenne du LDL cholestérol a été de
32,9 %. La tolérance a été bonne, les effets indésirables
modérés et identiques dans les 3 groupes sous pravastatine. En
1996, Lambert [10] a publié une étude chez 69 garçons de 8 à
16 ans qui ont reçu de la lovastatine pendant 8 semaines,
au cours d’un essai randomisé en double aveugle (4 groupes
10 mg/20 mg/30 mg/40 mg). Une baisse du
cholestérol total (–17 à –29 %) et du LDL-cholestérol (–21 à
–36%) est observée dans tous les groupes, avec un effet
dose-réponse (amélioration jusqu’à la dose de 30 mg). Aucun
effet indésirable n’a été observé, si ce n’est une petite
augmentation des transaminases ASAT (inférieures à 2 fois la
normale, sans effet dose réponse), des CPK (supérieures à 3 fois la
normale, asymptomatiques et avec normalisation spontanée) ;
les ALAT sont restées normales.
Ces premiers essais réalisés sont des études à court terme,
qu’il fallait confirmer sur le plus long terme.
Un essai avec la lovastatine a été publié par Stein en 1999
[11], conduit sur 48 semaines chez 132 garçons de 10 à
17 ans ; l’étude a été faite en double aveugle contre
placebo, chez des sujets dont le LDL-cholestérol était entre 1,9 et
5 g/L. Pendant la première période de 24 semaines, la
lovastatine était donnée à doses croissantes (10 mg, puis
titration forcée à 20, puis 40 mg), puis à la dose de
40 mg pendant la seconde période de 24 semaines. La
baisse du LDL a été de 17 %, 24 %, 27 % aux
différentes doses lors de la première phase, de 25 % au terme
de l’étude dans le groupe lovastatine. Le développement sexuel et
la croissance étaient identiques dans les groupes traités et
placebo ; la seule différence observée a été une
diminution de la vitamine E dans le groupe lovastatine (cette
baisse peut être attribuée au fait que le LDL est le principal
transporteur de la vitamine E dans le sang). Il a été observé une
tendance à l’augmentation des ALAT dans les 2 groupes, sans
modifications des ASAT et des CPK. Le long terme reste toutefois à
évaluer dans une plus grande population, en incluant également des
filles. La prévalence de la maladie coronaire étant plus forte chez
les garçons dans les 2 décades suivant l’essai thérapeutique à
l’adolescence, la balance bénéfice-risque est en faveur du
traitement. Une étude publiée en 1999 par Stefanutti [12] a comparé
sur 1 an deux groupes de 8 enfants (1 groupe sous diététique seule,
un groupe sous diététique + simvastatine 10 mg). Les enfants
étaient âgés de 4 à 12 ans (moyenne 9 ans). Tous les
patients ont eu une épreuve d’effort et une échographie cardiaque.
La réduction du LDL-cholestérol dans le groupe traité a été de
29 %.
En 2002, de Jongh [13] a rapporté un essai avec la simvastatine,
en double aveugle randomisé contre placebo. Cent soixante-treize
enfants ont été inclus et randomisés en 2 groupes, après une
période de 4 semaines de diététique. Le groupe traité a reçu
de la simvastatine 10 mg puis 20 mg puis 40 mg
(titration forcée toutes les 8 semaines). Au bout de
24 semaines, la dose de 40 mg de simvastatine (ou le
placebo) était maintenue jusqu’à 48 semaines. Au terme de
l’étude, on a observé une réduction du cholestérol total de
31 %, du LDL cholestérol de 41 % ; le
HDL-cholestérol était augmenté de façon significative. Sur le plan
de la tolérance et de la sécurité d’emploi, il n’a pas été observé
d’effets indésirables, tant sur la croissance staturo-pondérale que
sur le développement pubertaire. Seule a été notée une petite
diminution du sulfate de DHEA dans le groupe simvastatine par
rapport au groupe placebo.
Seize adolescents âgés de 10 à 17 ans, ayant tous des
antécédents familiaux cardiovasculaires précoces, ont reçu de
l’atorvastatine (10 à 40 mg/j) après 6 mois de diététique
puis 3 mois de cholestyramine. Dans cette étude publiée par
Athyros en 2002 [14], le cholestérol moyen de base était de 3,48 ±
0,39 g/L et le LDL moyen de 2,76 ± 0,31 g/L.
L’atorvastatine était augmentée jusqu’à obtention du LDL cible
(< 1,30 g/L ou < 1 g/L chez 2 adolescents dont
l’épreuve d’effort était déjà positive). Au bout de 3 ans, le
cholestérol total avait baissé de 37 % et le LDL cholestérol
de 45 %. L’épreuve d’effort s’était normalisée au bout de
2 ans chez les 2 patients. Il n’y a pas eu d’effet sur le
développement somatique ni mental, et aucun effet secondaire n’a
été rapporté.
L’atorvastatine a également été testée par Mc Crindle [15]
(essai randomisé en double aveugle contre placebo) chez 187 enfants
et adolescents porteurs d’une hypercholestérolémie hétérozygote,
âgés de 10 à 17 ans. Les patients inclus devaient être au
moins au stade 2 de Tanner. Dans le groupe traité, l’atorvastatine
était commencée à la dose de 10 mg et augmentée à 20 mg
si le LDL était supérieur à 1,30 g/L après 4 semaines. Au
bout de 26 semaines, l’atorvastatine 10 était poursuivie en
ouvert pendant encore 26 semaines. À l’issue de la première
phase, la réduction du LDL-cholestérol observée dans le groupe
traité a été de 40 %. Il n’y a pas eu de problème de
tolérance.
La simvastatine a été prescrite, dans un essai conduit par
Dirisamer et al. en 2003 [16], à un groupe de 20 enfants âgés de 10
à 17 ans, à une dose dépendant de leur niveau de
LDL-cholestérol. Le groupe dont le LDL était inférieur à
2,20 g/L recevait 5 mg de simvastatine ; le groupe
dont le LDL était supérieur à 2,20 g/L recevait une dose de
10 mg. Le traitement pouvait être augmenté jusqu’à 20 mg
par jour. Au bout d’un an, la diminution du LDL était de 25 %
(sous 5 mg de simvastatine), 30 % (sous 10 mg) ou
36 % (sous 20 mg). Il n’a pas été observé d’effets
secondaires cliniquement significatifs.
Des études ont montré que le profil pharmacocinétique de la
pravastatine chez les enfants est similaire à celui observé chez
les adultes. Cependant, ces données ne peuvent pas être extrapolées
aux autres statines, la pravastatine n’étant pas métabolisée par le
cytochrome P450, à la différence de la plupart des autres
statines.
La thérapeutique hypolipémiante devant être envisagée sur le
très long terme chez l’enfant hypercholestérolémique, la question
des conséquences d’un traitement par statine sur la qualité de vie
et l’anxiété a été posée. De Jongh et al. ont évalué en 2003 [17]
l’influence de la simvastatine sur le fonctionnement psychosocial
de 69 enfants (moyenne d’âge 15,3 ans). Les auteurs ont
démontré que 46 % des enfants hypercholestérolémiques
souffrent de se savoir malades, mais que 62 % se sentent plus
en sécurité en prenant le médicament, et que 81 % acceptent
l’idée de prendre un traitement à vie. Le traitement par statine ne
semble pas avoir de conséquences psychosociales chez l’enfant
hypercholestérolémique, ni sur la qualité de vie ou l’anxiété [18].
Le tableau 1( Tableau 1 ) résume les
principales caractéristiques des études ayant utilisé des statines
chez l’enfant.
Tableau 1 Principales caractéristiques des études ayant
utilisé des statines chez l’enfant
|
Année
|
Auteur
|
Réf
|
Statine
|
Nombre sujets/sexe
|
Âge moyen
|
Suivi (semaines)
|
Réduction moy LDL
|
|
Placebo
|
Statine
|
|
1989
|
Stein
|
[8]
|
Lovastatine 80
|
|
3
|
18 [15-20]
|
|
41 %
|
|
Simvastatine 40
|
|
3
|
|
1992
|
Sinzinger
|
[26]
|
Lovastatine 20
|
|
9
|
(6-13)
|
208
|
28 %
|
|
1996
|
Knipscheer
|
[9]
|
Pravastatine 5-10-20
|
18
|
54
|
12 [8-16]
|
12
|
23-33 %
|
|
1996
|
Lambert
|
[10]
|
Lovastatine 10-20-30-40
|
|
69 M
|
12,8 [8-16]
|
8
|
21-36 %
|
|
1998
|
Couture
|
[28]
|
Simvastatine 20
|
16
|
47
|
12,6 [8-17]
|
6
|
31-38 %
|
|
1999
|
Ducobu
|
[27]
|
Simvastatine 10-20-40
|
|
32
|
< 17
|
104
|
37 %
|
|
1999
|
Stein
|
[11]
|
Lovastatine 10-20-40
|
65 M
|
67 M
|
13,2 [10-17]
|
48
|
17-27 %
|
|
1999
|
Stefanutti
|
[12]
|
Simvastatine 10
|
8
|
8
|
9 [4-12]
|
52
|
29 %
|
|
2002
|
de Jongh
|
[13]
|
Simvastatine 10-20-40
|
69
|
106
|
14,2 [10-17]
|
48
|
41 %
|
|
2002
|
Athyros
|
[14]
|
Atorvastatine 10-20-40
|
|
16 M
|
13 [10-17]
|
156
|
45 %
|
|
2003
|
Dirisamer
|
[16]
|
Simvastatine 5-10-20
|
|
20
|
13 [10-17]
|
52
|
25-36 %
|
|
2003
|
Mc Crindle
|
[15]
|
Atorvastatine 10-20
|
47
|
140
|
14,1 [10-17]
|
26
|
40 %
|
|
2004
|
Wiegman
|
[19]
|
Pravastatine 20-40
|
108
|
106
|
13 [8-18]
|
104
|
24 %
|
|
2005
|
Hedman
|
[22]
|
Pravastatine 10-60
|
|
30
|
10,3 (4,1-18,5)
|
104
|
25 à 32 %
|
Effets sur l’IMT ou la fonction endothéliale
La baisse du LDL cholestérol est franche chez l’enfant traité par
statine. Qu’en est-il des marqueurs de souffrance artérielle chez
l’enfant hypercholestérolémique : sont-ils favorablement
influencés par la thérapeutique par statine ? Certaines études
ont évalué, dans leurs critères d’efficacité, la mesure de l’IMT
carotidien ou la dilatation médiée par le flux avant et après
traitement par statine.
La pravastatine a été testée par Wiegman [19] chez 214 enfants
et adolescents âgés de 8 à 18 ans, recrutés entre 1997
et 1999 et suivis pendant 2 ans. Il s’agissait d’un essai
randomisé contre placebo, le groupe traité recevant de la
pravastatine à la dose de 20 à 40 mg. Le critère d’efficacité
était la modification de l’IMT carotidien.
Sous pravastatine, le LDL cholestérol a diminué de 24 %,
avec une tendance à la régression de l’IMT carotidien ; sous
placebo, le LDL a augmenté de 0,3 %, et l’IMT a progressé.
La surveillance de la croissance et du développement sexuel, du
foie et des CPK, a montré un bon profil de tolérance dans le groupe
traité.
Cinquante enfants hypercholestérolémiques ont été randomisés
entre un groupe traité par simvastatine et un groupe sous placebo,
pour une durée de 28 semaines. Cette étude publiée en 2002 par
de Jongh [20] a montré une amélioration de la dilatation médiée par
le flux (FMD) dans le groupe traité par rapport au groupe
placebo.
Dans le groupe simvastatine, l’augmentation de la FMD est
revenue à un niveau similaire au groupe contrôle non FH.
Sous traitement, le groupe simvastatine a eu une réduction du
cholestérol total de 30,1 % et du Ldl-cholestérol de
39,8 %. Les changements de la FMD ont été inversement corrélés
aux changements du cholestérol total et du LDL.
Il y a donc une amélioration significative de la dysfonction
endothéliale après une thérapeutique par simvastatine à court terme
chez des enfants hypercholestérolémiques.
En pratique, comment sont traités les enfants présentant une
forme familiale d’hypercholestérolémie ?
En 2004, Greene a recensé les données issues de l’expérience de
médecins anglais spécialisés en lipidologie [21]. Ceux-ci n’avaient
dans leur clientèle que 3,5 % de patients
hypercholestérolémiques de moins de 16 ans. Chez les garçons
de 10 à 15 ans, le recours aux résines était envisagé par
65 % des médecins, mais une thérapeutique par statine
seulement par 23 % d’entre eux. La proportion tombait, chez
les filles du même âge, à 52 % et 12 % respectivement.
Dans une étude publiée en 2005 par Hedman [22], 19 filles et 11
garçons âgés de 4,1 à 18,5 ans, présentant une
hypercholestérolémie hétérozygote, ont bénéficié d’un traitement
par pravastatine. Le traitement était débuté à 10 mg, puis une
titration forcée de 10 mg était réalisée à 2, 4, 6 et
12 mois, jusqu’à atteindre un cholestérol cible <
1,94 g/l.
Une diminution du LDL-cholestérol a été observée par rapport aux
valeurs de base sous diététique (–25, 27, 20, 33 et 32 % à 2,
4, 6, 12 et 24 mois). Soixante-dix à 80 % de l’efficacité
maximale sur la baisse du cholestérol ont été atteints avec des
doses de pravastatine de 10 à 20 mg. L’efficacité a été
satisfaisante en cas d’hypercholestérolémie légère à modérée,
insuffisante si l’hypercholestérolémie était sévère.
Les effets secondaires ont été modérés (augmentation
cliniquement non significative des ALAT, CPK et de la
créatinine).
Les données concernant les enfants consultant pour une
hypercholestérolémie ont été recensées dans le service
d’endocrinologie-métabolisme à l’hôpital de la Pitié et dans le
service de gastro-entérologie et nutrition pédiatriques à l’hôpital
Trousseau à Paris.
Le traitement donné en première intention est la
cholestyramine.
En cas d’intolérance, les statines sont utilisées en seconde
intention. Compte tenu des données actuelles, la pravastatine est
utilisée comme premier choix [23].
À titre d’exemple, les 55 enfants traités comportent 30 filles
et 25 garçons et ces enfants ont des antécédents cardiovasculaires
familiaux dans 58,2 % des cas.
L’héritage de l’hypercholestérolémie est paternel
(76,4 % des cas), maternel (14,5 %), double (7,3 %)
et non retrouvé (1,8 %).
En ce qui concerne le diagnostic génétique, une mutation du LDL
récepteur a été relevée chez 77,1 % des 35 patients
testés ; une mutation de l’ApoB a été diagnostiquée chez
2,56 % des 39 patients testés. L’ApoE, étudiée chez 33
patients, a montré un génotype E3E3 chez 81,8 % des patients,
E3E4 chez 18,2 %.
L’âge moyen du diagnostic est de 6 ans et 2 mois
(1 à 15 ans) avec une cholestérolémie maximale à 3,67 g/L
en moyenne (2,67 à 5,44 g/L). Ce traitement est donc réservé
aux formes sévères. L’âge de début de la statine est de 11 ans
et 3 mois en moyenne (de 4 ans et 11 mois à
17 ans).
Une échographie carotidienne a été pratiquée chez 26 patients
(mesure de l’épaisseur de la paroi carotidienne, index de mécanique
artérielle, vasodilatation sous l’effet du flux ou sous l’effet de
la trinitrine). Elle était strictement normale dans 23,1 % des
cas et anormale dans 76,9 % des cas soit chez 20
patients : 2 cas d’épaississement isolé de la paroi carotide,
6 cas de réduction isolée de la vasodilatation sous l’effet du
flux, 8 cas d’abaissement de l’index de mécanique artérielle,
associé à une réduction de la vasodilatation sous l’effet du flux
et 1 cas où les 3 critères étaient perturbés.
Dans cette cohorte relativement petite, le traitement par
pravastatine a été très bien toléré cliniquement chez tous les
enfants. Une augmentation très modérée des CPK a pu être notée dans
certains cas, spontanément régressive et ne nécessitant pas l’arrêt
du traitement.
Parmi les 55 enfants, 6 ont commencé le traitement avant
8 ans. Il s’agissait de 5 filles et de 1 garçon. Des
antécédents cardiovasculaires familiaux étaient présents chez 4
d’entre eux, dont 3 avaient un cholestérol maximal supérieur à
4 g/L. Le diagnostic avait été fait avant 4 ans chez 4
enfants.
Cette petite série s’explique par les indications thérapeutiques
plutôt « conservatrices » (LDL cholestérol sous régime
> 2,20 g/L) et l’indication de la statine en seconde
intention après échec de la cholestyramine, ce qui correspond à un
tiers de la population traitée.
Elle montre que sous réserve d’une bonne surveillance et en
débutant par une posologie faible, la tolérance est bonne, comme
dans les essais randomisés.
Ce type de suivi nécessite d’être étendu pour vérifier la bonne
tolérance des statines en pratique pédiatrique.
Conclusion
Le dépistage d’une hypercholestérolémie doit être réalisé dès qu’il
existe des antécédents d’hyperlipidémie ou des antécédents
cardiovasculaires. Entre 2 et 10 ans, le taux de l’enfant est
stable et il a une bonne valeur prédictive du taux adulte.
La prise en charge repose sur une stratification du risque.
Les déterminants du risque, incitant à un traitement par statine
avant 18 ans, sont :
- – le sexe masculin ;
- – la présence d’antécédent familial cardiovasculaire
précoce ;
- – la mise en évidence d’une dysfonction endothéliale
(par la mesure de l’IMT carotidien et/ou l’évaluation de la FMD au
niveau de l’artère brachiale) ;
- – le seuil de LDL-cholestérol à partir duquel une
statine est indiquée reste discuté, compte tenu de l’absence de
données scientifiques à long terme chez l’enfant. Certains, comme
Tonstad [24, 25], proposent un seuil à 1,90 g/L, d’autres
suggèrent un seuil à 2,20 g/L, par analogie aux
recommandations chez l’adulte sans autre facteur de risque
vasculaire.
Les études réalisées avec différentes statines chez le sujet de
moins de 18 ans présentant une hypercholestérolémie familiale
ont montré :
- – une bonne efficacité sur les paramètres
lipidiques ; la réduction du LDL est variable (17 à 45 %
selon les études), dépendante de la statine et de la dose utilisée,
mais plus importante que celle observée avec les
résines ;
- – une bonne tolérance, sans ralentissement de la
croissance staturo-pondérale, sans myalgies ni perturbation
cliniquement significative du bilan biologique ;
- – une amélioration de marqueurs de l’athérosclérose sous
statine : diminution de l’épaisseur intima media et
restauration de la fonction endothéliale.
La diminution des taux de lipides par statine permet la
diminution de l’épaisseur intima media chez les enfants porteurs
d’une hypercholestérolémie familiale, ainsi que l’amélioration de
la dysfonction endothéliale évaluée par la dilatation médiée par le
flux, ce qui suggère que l’initiation d’un traitement précoce
réduisant le taux de LDL-cholestérol dès l’enfance pourrait
empêcher ou diminuer la progression de l’athérosclérose.
L’âge auquel doit être débuté un traitement par statine n’est
pas encore clairement déterminé.
Seulement 2 essais, avec la simvastatine en 1999 [12] et la
pravastatine en 2005 [22] ont, à notre connaissance, inclus des
enfants de moins de 8 ans (âge le plus bas : 4 ans)
avec un petit nombre de très jeunes patients dans ces études.
Le traitement par statine d’enfants de moins de 10 ans
devrait être étudié sur une plus longue durée dans de nouveaux
essais randomisés. Le plus long essai randomisé chez l’enfant a été
effectué sur 2 ans avec la pravastatine ; l’atorvastatine
a été donnée pendant 3 ans à des adolescents, mais c’était une
étude ouverte.
Un niveau bas de LDL-cholestérol obtenu dès le jeune âge
pourrait, de façon optimale, permettre que l’enfant, avec une
fonction endothéliale restaurée et des valeurs normales d’IMT
carotidien, voie, devenu adulte, son risque cardiovasculaire
diminuer. Il est toutefois impossible de faire des études
pédiatriques, médicament contre placebo, avec comme objectif la
mise en évidence d’une diminution des accidents vasculaires. La
question de la validité des marqueurs intermédiaires est donc
essentielle.
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