ARTICLE
Des résultats cliniques probants dans
le traitement de la maladie de Parkinson
La première cible thérapeutique de la greffe de neurones
fœtaux est la maladie de Parkinson évoluée, depuis
les travaux expérimentaux originaux qui ont défini et promu
la technique [1]. Les raisons de ce choix sont à trouver, essentiellement,
dans la physiopathologie de la maladie, caractérisée - même
si elle ne s'y résume pas - par la perte de l'innervation dopaminergique
du striatum du fait de la dégénérescence des
neurones de la pars compacta du locus niger. La mise en
place d'un traitement substitutif efficace, grâce à la prise
régulière du précurseur de la dopamine, la L -DOPA,
avait démontré dès la fin des années 60 que
la récupération d'une concentration efficace de dopamine
dans le cerveau des patients était le premier objectif thérapeutique
à atteindre chez ces patients. Leur sensibilité à
ce traitement est tellement systématique qu'elle est devenue un
des critères diagnostiques de la vraie maladie de Parkinson.
L'efficacité du traitement par la L -DOPA, une fois les problèmes
posés par ses effets secondaires périphériques réduits
par l'adjonction d'un inhibiteur de la décarboxylase, a permis
une transformation spectaculaire de la prise en charge de la maladie de
Parkinson. Malheureusement, la perte progressive de l'innervation dopaminergique
résiduelle que n'empêche pas la L -DOPA et les effets secondaires
propres à ce traitement lorsqu'il est administré au long
cours, conduisent à terme les patients vers un stade dit évolué
de la maladie à partir duquel la prise de médicaments antiparkinsoniens
ne leur permet plus de mener une vie sociale acceptable. Deux phénomènes
secondaires à la prise de L -DOPA compliquent notablement leur
existence : les dyskinésies (mouvements involontaires) qui apparaissent
sous traitement et les fluctuations, c'est -à -dire l'émergence
d'une irrégularité, parfois spectaculaire, de l'effet d'une
dose thérapeutique. Les patients, agités de mouvements involontaires
lorsqu'ils ne sont plus bloqués, ne savent plus s'ils peuvent compter
sur un effet thérapeutique de quelques heures ou de quelques minutes,
ce qui restreint considérablement leur autonomie et les conduit
à une inhibition sociale grave. C'est là qu'intervient le
besoin d'une thérapeutique complémentaire, qu'une approche
neurochirurgicale peut éventuellement satisfaire. La stimulation
électrique centrale, grâce à des électrodes
introduites dans des régions profondes du cerveau (en particulier
dans le noyau subthalamique) est une technique efficace mise au point
par l'équipe de Benabid à Grenoble [2], qui se répand
aujourd'hui dans de nombreux services de neurochirurgie stéréotaxique.
La greffe de neurones dopaminergiques fœtaux en est une autre.
L'allogreffe de neurones fœtaux vise à
la substitution de l'innervation dopaminergique défaillante chez
les patients par l'implantation dans leur cerveau de cellules très
jeunes, donc très plastiques. La technique, élaborée
à partir de plusieurs centaines de travaux expérimentaux
(revue in [3]) réalisés chez des espèces diverses,
y compris chez le singe [4], est relativement simple (figure
1). Le tissu à greffer doit contenir des neuroblastes,
cellules nerveuses postmitotiques mais encore très peu différenciées
et il existe de ce fait une fenêtre temporelle assez précise
pendant laquelle le prélèvement peut être effectué
chez le fœtus. En ce qui concerne les neurones dopaminergiques de
la substance noire, cette période court de la 6e à
la 8e semaine postconception, ce qui correspond heureusement
à l'âge du fœtus lors de très nombreuses IVG.
La région mésencéphalique ventrale, qui contient
la substance noire en formation, est disséquée sous microscope
opératoire, puis découpée en cubes suffisamment petits
pour être aspirés dans l'aiguille (de moins de 1 mm de diamètre)
que le neurochirurgien utilise pour l'injection intracérébrale.
Celle -ci est pratiquée par voie stéréotaxique, c'est
-à -dire après un repérage radiologique (dans ce
cas avec l'imagerie par résonance magnétique nucléaire)
qui permet au chirurgien de calculer dans les trois dimensions les obliquités
qu'il doit imposer à la trajectoire pour atteindre une zone précise
dans la profondeur cérébrale, sans la visualiser directement.
Trois à 5 trajectoires différentes ont, jusqu'à présent,
été réalisées chez chacun des patients pour
déposer le tissu dans des zones différentes du striatum,
de chaque côté. Nous avons toutefois calculé qu'un
remplissage optimal, qui permettrait de réinnerver pleinement la
structure, en nécessiterait 11 [5].
Les résultats cliniques publiés par la demi -douzaine
d'équipes de recherche spécialisées qui ont mené
des protocoles scientifiquement solides, vont tous dans le sens d'une
nette amélioration de l'état des patients au cours du temps
(il faut quelques mois au tissu fœtal pour acquérir les fonctions
d'un tissu adulte), lorsque la quantité de tissu implanté
a été suffisante, ce que l'on estime aujourd'hui à
3 mésencéphales ventraux complets (3 fœtus) par striatum,
soit 6 par patient [6 -9]. Sans entrer dans le détail des effets
du traitement, on peut en remarquer deux grandes caractéristiques.
D'une part, la réinnervation dopaminergique permet une récupération
de fonctions motrices en elle -même. Un patient privé de
tout traitement médicamenteux pendant quatorze heures démontrera
ainsi une bien meilleure motricité après la greffe qu'avant,
récupérant même dans les cas les plus favorables une
vitesse du mouvement dans les limites de la normale. Cela permet la réduction
des doses médicamenteuses et certains patients ont pu totalement
renoncer à la L -DOPA, qu'ils prenaient pourtant depuis de très
nombreuses années. D'autre part, la présence des neurones
greffés améliore l'utilisation de la L -DOPA administrée
aux patients. Cela se traduit par une augmentation de la vitesse du mouvement
sous traitement, par un allongement de la durée de son effet et,
surtout, par la disparition des fluctuations. Ainsi, dans les conditions
optimales, la greffe de neurones fœtaux semble repousser le calendrier
d'évolution de la maladie de Parkinson, les patients traités
à un stade évolué se retrouvant dans une situation
qu'ils avaient connue au début de la maladie. Ces améliorations
sont parfaitement corrélées avec l'existence d'une greffe
de neurones dopaminergiques fonctionnels, tels qu'une équipe américaine
a pu les observer directement lors d'une autopsie [10], et dont on peut
juger indirectement la réalité par une imagerie en tomographie
par émission de positons (figure
2) [11]. Cette imagerie permet d'ailleurs de formuler des hypothèses
anatomofonctionnelles assez vraisemblables pour expliquer les effets hétérogènes
observés. Sans que ces proportions soient très précises,
on peut en effet considérer qu'un tiers des patients présentent
d'excellents résultats (avec, en particulier, une diminution importante
des doses de médicaments antiparkinsoniens), un tiers obtiennent
des bénéfices sensibles (accroissement significatif des
périodes de déblocage, amélioration des effets des
traitements et de leur régularité) et un tiers ne sont pas
significativement améliorés. Il existe clairement un lien
entre l'étendue de la réinnervation dopaminergique et les
effets cliniques observés, ce qui implique que le développement
du greffon, ainsi que le nombre de neurones dopaminergiques qu'il contient,
sont des paramètres essentiels de la réussite de ce traitement.
La lourde logistique des allogreffes fœtales
est un frein à leur application
Le bilan clinique de cette technique d'application relativement simple
étant globalement positif, on pourrait s'étonner de la voir
cantonnée depuis 10 ans dans une poignée de centres de recherche
spécialisés. La raison essentielle de l'absence d'expansion
de cette technique est sa lourdeur logistique et l'impossibilité
dans laquelle on se trouve de s'en décharger sur des partenaires
industriels du fait du caractère humain du prélèvement.
Comme dans une greffe d'organe, la chaîne de compétences
qu'exige le prélèvement fœtal, la dissection de la
région cérébrale adéquate et la préparation
du tissu pour l'implantation ne peuvent être commercialisées,
donc déléguées. L'approche neurochirurgicale de la
maladie de Parkinson évoluée pouvant s'appuyer sur une autre
technique qui ne présente pas la même difficulté logistique
(stimulation électrique centrale) et dont les résultats
cliniques sont sensiblement équivalents - sans le délai
introduit par la croissance neuronale pour observer les effets de la greffe
- les centres de neurochirurgie stéréotaxique ont plutôt
choisi la stimulation électrique qui leur évite l'obligation
d'un montage pluridisciplinaire complexe. Il faut remarquer que la question
se pose différemment dans le cas de la maladie de Huntington, pour
laquelle la greffe neuronale représente le seul traitement potentiel
aujourd'hui, ce qui incite de nombreux centres neurochirurgicaux à
consentir des efforts logistiques importants pour traiter ces patients
privés de toute autre ressource.
Le constat de la difficulté logistique qui empêche le développement
d'une thérapeutique pourtant utile potentiellement à des
milliers de patients dans notre pays, pousse à définir des
voies permettant de la contourner. L'objectif poursuivi est précis,
puisqu'il s'agit de créer des banques de neurones dopaminergiques
fœtaux dans lesquelles les neurochirurgiens n'auraient qu'à
puiser la quantité nécessaire à leur intervention.
Une telle banque a tout d'abord été envisagée sous
la forme d'une accumulation sous forme congelée de tissus mésencéphaliques
provenant de fœtus humains, mais les résultats cliniques se
sont révélés peu concluants [12] et une analyse expérimentale
comparative des greffons obtenus avec du tissu frais ou congelé
plaide fortement en faveur du premier [13]. Par ailleurs, la mise en œuvre
d'une banque de tissu congelé reposerait toujours sur des IVG et
ne résoudrait donc qu'une partie du problème.
L'avenir : xénogreffes ou cellules souches
embryonnaires ?
Deux voies de recherche, qui ont atteint des degrés d'avancement
différents au moment où nous écrivons cet article,
permettent d'envisager une solution réelle à ce problème.
Il s'agit d'une part de l'utilisation de tissu mésencéphalique
ventral provenant d'animaux, donc de xénogreffes, et d'autre part
de cellules différenciées à partir de cellules souches
embryonnaires humaines.
Le tableau 1 résume
les avantages et les inconvénients de ces deux sources potentielles
de tissu et les compare à l'allogreffe fœtale humaine. Les
données expérimentales à l'appui de la xénogreffe
sont plus anciennes et plus fournies car la xénogreffe intracérébrale
de neurones fœtaux existe, expérimentalement, depuis au moins
15 ans [14]. À l'inverse, la greffe de cellules dérivées
de cellules souches embryonnaires a dû attendre le développement
récent des techniques de différenciation guidée vers
un phénotype neuronal à partir de cellules ES [15]. Les
problèmes posés par ces deux types d'approche sont sensiblement
différents.
En ce qui concerne les xénogreffes, il semble que le principal
problème soit celui de l'immunosuppression, même s'il est
sans doute nécessaire d'évaluer plus précisément
celui du risque infectieux. Le cerveau est heureusement un site très
protégé des interventions du système immunitaire,
même si l'on ne doit pas imaginer que cette protection est totale.
Les allogreffes ne nécessitent apparemment pas d'immunosuppression
(ni même de typage HLA des tissus), du moins au -delà de
la période postchirurgicale immédiate pendant laquelle on
craint - sans l'avoir réellement observée - la facilitation
par la brèche vasculaire des réponses immunes cellulaires.
En ce qui concerne les xénogreffes, on a pu réaliser à
peu près toutes les combinaisons voulues en respectant un protocole
d'immunosuppression banal (cyclosporine A, 10 mg/kg/jour) : implanter
des cellules humaines, bovines, de lapin ou de souris chez le rat, des
cellules de rat chez le babouin, le lapin ou la souris, etc. Imaginer
de transplanter des cellules fœtales de porc chez l'homme (le porc
étant l'espèce actuellement la mieux adaptée aux
applications cliniques) ne paraît donc pas hors de portée.
Bien que l'on ait déjà obtenu au long cours une survie de
xénogreffes de neurones fœtaux dans le cerveau de primates
[16], il faut toutefois admettre que les travaux expérimentaux
démontrant chez des espèces proches de l'homme une intégration
anatomique et une correction fonctionnelle à la suite de l'introduction
intrastriatale de neurones dopaminergiques d'autres espèces dans
des modèles expérimentaux de maladie de Parkinson restent
insuffisants. Des essais cliniques ont néanmoins déjà
été réalisés [17, 18], mais dans des conditions
d'immunosuppression sans doute trop aléatoires pour qu'on puisse
considérer leurs résultats comme probants, a fortiori
envisager une application à large échelle. Les xénogreffes
ne survivent en effet que tant que dure l'immunosuppression et il faut
donc envisager le maintien permanent et efficace de ce traitement. Les
risques inhérents à celui -ci doivent donc être évalués
en fonction des bénéfices attendus et une application clinique
réelle de xénogreffes de neurones fœtaux porcins devra
sans doute attendre l'élaboration de stratégies immunosuppressives
qui ne reposent pas sur un traitement général lourd, susceptible
d'induire dans de trop nombreux cas des effets secondaires graves.
La greffe de neurones dopaminergiques dérivés
de cellules souches embryonnaires humaines - qui ne se heurte pas, au
moins théoriquement, au problème de l'immunosuppression
- est une perspective ouverte mais, à ce jour, moins fondée
expérimentalement que la xénogreffe. En raison de la jeunesse
de l'approche d'une part, des freins apportés à son développement
par des législations interdisant le plus souvent le travail sur
l'embryon humain, un grand nombre d'étapes expérimentales
restent à ce jour difficiles à accomplir. Des travaux récents,
réalisés à partir de cellules souches embryonnaires
ES de souris, permettent toutefois de les envisager avec optimisme. L'équipe
de Ron McKay vient en effet de démontrer qu'une différenciation
guidée de ces cellules permettait d'obtenir un très grand
nombre de neurones catécholaminergiques [19], produisant de la
dopamine. Un grand nombre de questions restent bien sûr posées,
parmi lesquelles il faut souligner celle de la stabilité génotypique
et phénotypique de ces cellules après la greffe, l'intégration
anatomique et fonctionnelle des neurones dopaminergiques ainsi créés
et la reproduction des résultats à partir de cellules souches
embryonnaires ES humaines. Tout cela ne paraît toutefois pas aujourd'hui
du domaine de la science -fiction et la voie des banques dérivées
de cellules ES humaines sera à l'évidence ouverte... dès
que les législations auront été modifiées
pour en permettre le développement.
CONCLUSION
La transplantation thérapeutique de neurones a franchi aujourd'hui
le cap des études pilotes pour aborder les essais de phase II dans
lesquels la réalité d'un effet thérapeutique statistiquement
significatif peut être montrée. Le problème auquel
la technique est actuellement directement confrontée est que la
faisabilité d'un traitement de la maladie de Parkinson par transplantation
neuronale, sur une grande échelle, est obérée par
les difficultés logistiques relatives à l'obtention et à
la préparation des tissus. La solution potentielle à ce
problème tient à la constitution de banques de cellules
- ou de tissus - dans lesquelles les neurochirurgiens pourraient
puiser selon leur besoin et sans contraintes particulières. Si
l'utilisation de cellules génétiquement modifiées
ne semble pas faisable à, court terme, l'allogreffe de neurones
dérivés de cellules souches embryonnaires humaines, ou les
xénogreffes de neurones provenant d'espèces domestiques
représentent en revanche des pistes plus réalistes. Les
recherches précliniques mais surtout cliniques doivent également
définir l'intérêt d'un traitement complémentaire,
utilisant des agents à action trophique, qui permettent d'améliorer
la prise de la greffe, quelle qu'en soit l'origine.
La maladie de Parkinson n'est ni létale ni orpheline sur le plan
thérapeutique. Il existe, au -delà de traitements médicamenteux
très efficaces pendant de nombreuses années, une alternative
chirurgicale à la transplantation de neurones. Ceci pourrait plaider
pour un ralentissement des études sur la thérapie cellulaire
des maladies neurodégénératives - dont la maladie
de Parkinson est aujourd'hui la cible principale - s'il n'y avait
d'autres applications potentielles pour lesquelles de telles alternatives
n'existent pas. Par exemple, il n'y a pas encore d'alternative thérapeutique
crédible pour la maladie de Huntington, encore moins pour les atrophies
multisystématisées. Les résultats obtenus dans le
traitement de la maladie de Parkinson ont d'ores et déjà
autorisé la réalisation d'essais cliniques pilotes dans
la maladie de Huntington, dont les résultats préliminaires
semblent encourageants. Des recherches précliniques testent actuellement
l'intérêt d'une cogreffe de neurones embryonnaires, striataux
et dopaminergiques, dans les atrophies multisystématisées.
La poursuite des travaux précliniques et cliniques visant à
la mise au point d'une thérapie cellulaire de la maladie de Parkinson,
utilisant des sources de cellules alternatives aux neurones fœtaux
obtenus au décours d'IVG, est donc une étape essentielle
pour l'élaboration de traitements utiles, non seulement pour cette
maladie mais, bien plus largement, pour de nombreuses maladies neuro -dégénératives.
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