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L'acide nicotinique à libération prolongée

Médecine. Volume 2, Numéro 2, 63-5, Février 2006, Thérapeutiques

Résumé

Auteur(s) : Michel Gerson, Endocrinologue, Hôpital Monod, 76000 Le Havre mgerson@ch-havre.fr.

Résumé : L'acide nicotinique est un "vieux" médicament qui a fait, sous sa forme à libération immédiate, l'objet d'un essai de morbi-mortalité il y a 30 ans, le Coronary Drug Project. C'est aussi en France un "nouveau" médicament, mis sur le marché des hypolipémiants sous une forme à libération prolongée. Il abaisse le LDL-cholestérol et les triglycérides, augmente le HDL-cholestérol en monothérapie ou en association avec une statine, et a fait la preuve, en association avec une statine, d'une efficacité sur un critère intermédiaire, l'épaisseur intima-média. L'acide nicotinique à libération prolongée est responsable chez une majorité de patients de la survenue de bouffées vasomotrices. Il ne semble pas potentialiser le risque de rhabdomyolyse lors de l'association avec une statine. En l'absence d'essai de morbi-mortalité spécifique à cette forme à libération prolongée, il ne peut être associé avec une statine que si les objectifs lipidiques ne sont pas atteints en monothérapie et que l'on considère qu'il est primordial de les atteindre.

Mots-clés : acide nicotinique

ARTICLE

L'acide nicotinique, alias niacine, a été mis sur le marché français sous une forme àlibération prolongée (Niaspan^®) pour le traitement des dyslipidémies en particulier mixtes ou combinées (LDL-cholestérol et triglycérides élevés, HDL-cholestérol bas) et l'hypercholestérolémie primaire. L'acide nicotinique est utilisé aux ��tats-Unis depuis les années 1950 sous sa forme àlibération immédiate. La forme àlibération prolongée a bénéficié d'une autorisation de mise sur le marché de la Food and Drug Administration en 1997. L'acide nicotinique a fait l'objet de nombreux essais cliniques dont les principaux ont été analysés par la Commission de la Transparence [1] et dont on pourra trouver les références ailleurs [2, 3]. Mais un seul a concerné un critère pertinent, la morbi-mortalité cardiovasculaire.

Un seul essai (ancien) de morbidité cardiovasculaire avec la forme àlibération immédiate

Seule la forme à libération immédiate de l'acide nicotinique a fait l'objet d'études de morbidité cardiovasculaire. Malgré la différence de forme galénique pour Niaspan LP^®, ces études méritent d'être analysées car ce sont les seules données utiles dont nous disposons. Il ne paraît pas totalement infondé d'en extrapoler avec prudence les conclusions malgré l'absence de comparaison avec les statines.

L'essai Coronary Drug Project (CDP) a inclus 8 341 hommes ��gés de 30 à 64 ans aux antécédents d'infarctus du myocarde qui ont reçu, pendant 6,2 ans en moyenne, 3 000 mg/j d'acide nicotinique ou du clofibrate ou un placebo [4]. Il n'y a pas eu de différence significative pour les mortalités totale et cardiovasculaire ; mais on peut relever que 9 ans après la fin de l'essai, la mortalité est de 11 % moindre dans le groupe qui avait reçu de l'acide nicotinique [2]. Il y a eu une différence significative, à la fin de l'essai, en faveur de l'acide nicotinique pour les infarctus non mortels dont la fréquence est réduite de 26 % par rapport au placebo (8,9 % versus 12,2 %).

D'autres essais ont évalué l'effet d'associations comprenant l'acide nicotinique :

• Dans la Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study (555 patients) [5], les mortalités totale et cardiovasculaire ont été significativement moindres avec l'association d'acide nicotinique et de clofibrate ; la mortalité totale a été respectivement de 82 cas dans le groupe témoin et 61 dans le groupe traité, soit une réduction de 26 % (p < 0,05) et la réduction de la mortalité coronaire a été de 36 % (p < 0,01).

• Dans l'essai de prévention secondaire, Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study (162 hommes), la progression des lésions angiographiques et la détérioration de l'état coronaire global ont été significativement moindres avec l'association d'acide nicotinique et de colestipol [6, 7].

• Dans l'essai de prévention secondaire FATS (146 hommes), les événements cliniques (décès, infarctus ou revascularisation) ont été significativement moindres avec l'association d'acide nicotinique et de colestipol [8].

• Dans l'essai de prévention secondaire HATS (160 patients), les événements cliniques (décès, infarctus, accident vasculaire ou revascularisation) ont été significativement moindres avec l'association d'acide nicotinique et de simvastatine [9].

Ces essais apportent donc des arguments en faveur d'une efficacité clinique de l'acide nicotinique et d'associations comprenant l'acide nicotinique d'un niveau de preuve modeste.

Evaluation de la forme àlibération prolongée : sur des critères intermédiaires

La Commission de la Transparence [1] a analysé trois études versus placebo. L'une d'entre elles ayant inclus un bras « forme à libération immédiate » [10] n'a pas montré de différences d'effet biologique entre les deux formes. Ces trois études montrent une baisse dose-dépendante du LDL-cholestérol de l'ordre de 12 à 22 %, des triglycérides de l'ordre de 11 à 34 % et une augmentation du HDL-cholestérol de l'ordre de 16 à 26 % [1, 11]. Dans d'autres études, l'association Niaspan^®-statines a été comparée à une association Niaspan^®-placebo. L'efficacité biologique attendue de l'acide nicotinique (baisse supplémentaire du LDL-cholestérol et hausse supplémentaire du HDL-cholestérol) a été retrouvée dans le groupe Niaspan^®.

Deux autres études ont comparé l'acide nicotinique et un fibrate [1, 13]. �� la dose de 2 000 mg par jour, l'efficacité biologique de l'acide nicotinique s'est avérée supérieure à celle du gemfibrozil à la dose de 1 200 mg par jour.

L'étude ARBITER a montré un effet de l'acide nicotinique versus placebo en termes d'épaisseur intima-média [12].

Des bouffées vasomotrices mais pas de rhabdomyolyse

L'acide nicotinique entraîne chez une majorité de patients (88 % dans les études cliniques) la survenue de bouffées vasomotrices (chaleur, érythème, démangeaisons ou fourmillements) ou bouffées de chaleur. Elles ne sont responsables de l'arrêt du traitement que chez moins de 6 % des patients dans les études cliniques. Leur fréquence paraît moins élevée avec la forme à libération prolongée, et diminue au fil des semaines. Cet effet indésirable peut être minimisé si la posologie est augmentée progressivement et le médicament pris au coucher comme le préconise le résumé des caractéristiques du produit.

Dans une étude américaine des cas de rhabdomyolyse responsables d'hospitalisation (plus de 250 000 patients traités par hypolipidémiants), aucun n'a été associé à la prise d'acide nicotinique [14].

L'acide nicotinique pourrait avoir un effet défavorable sur l'équilibre glycémique. Cet effet, qui n'est pas retrouvé dans tous les essais, paraît être dose-dépendant [15, 16] : dans un essai, il n'y a pas d'effet pour une dose de 1 000 mg ; une différence de 0,3 % d'HbA1c apparaît pour la dose de 1 500 mg. La portée clinique de cet effet est inconnue. Un consensus d'experts a recommandé l'acide nicotinique dans la prise en charge de la dyslipidémie du diabète [17].

En conclusion, quelle place en pratique courante pour l'acide nicotinique àlibération prolongée ?

Si le dossier d'évaluation clinique de l'acide nicotinique ne peut en rien se comparer à celui des statines en ce qui concerne les études de morbi-mortalité, le recul de 50 ans qu'a cette molécule suggère sans qu'on puisse l'affirmer un réel intérêt en termes de sécurité d'emploi.

L'ajout de l'acide nicotinique est à considérer lorsque l'objectif thérapeutique n'est pas atteint en monothérapie avec une statine, surtout en cas de dyslipidémie mixte et de HDL-cholestérol bas [18]. Mais le niveau de preuve des données d'efficacité est modeste car il repose sur les résultats d'un seul essai bien conduit certes mais publié il y a trente ans et ayant testé une forme à libération immédiate.

Références

Commission de la transparence. Avis de la commission Niaspan LP 375 mg ; Niaspan LP 500 mg ; Niaspan LP 750 mg ; Niaspan LP 1 000 mg. 25 Mai 2005. www.has-sante.fr.

Miller M. Niacin as a component of combination therapy for dyslipidemia. Mayo Clin Proc. 2003;78:735-42.

Niaspan LP acide nicotinique. Dossier pharmacien. Merck Maladies Cardiovasculaires et Métaboliques. Merck Lipha Santé: 2005.

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Afssaps. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Recommandations. Mars 2005. www.afssaps.sante.fr.

En pratique :

• Peut-être intéressant en complément du traitement de référence - les statines - lorsque l'objectif thérapeutique n'est pas atteint ; la commission de transparence précise que dans la mauvaise observance est la première cause de cette "non-atteinte".

• Ou chez les patients hypercholestérolémiques chez qui un traitement par statines est inapproprié ou mal toléré.

• A réserver aux patient correspondant au schéma thérapeutique décrit en haut de cet encadré.