ARTICLE
Le gène dont les mutations sont responsables de la maladie
périodique [1] a été cloné simultanément
par un consortium français [2] et un consortium international [3].
Ce gène (MEF) avait été préalablement localisé
par un clonage positionnel dans une région de 250 kb [4], puis
de 60 kb entre les marqueurs D16S216 et D16S3373 [2]. La protéine,
dénommée marenostrin par le consortium français et
pyrin par le consortium international, appartient à la famille
des protéines Ro-Ret. Cette famille comprend notamment une ribonucléoprotéine
auto-antigénique présente dans le lupus érythémateux
systémique et le syndrome de Sjögren. Elle est analogue à
deux protéines anti-inflammatoires connues : rpt 1 (regulatory
protein T lymphocyte 1) et staff 50 [3, 5]. Cette protéine
semble uniquement exprimée dans les polynucléaires matures,
et ne semble exprimée ni dans la moelle, ni dans la rate, ni dans
les ganglions, ni dans les cellules constituant les séreuses. Sa
structure est celle d'une protéine nucléaire. L'hypothèse
est qu'il s'agirait d'une protéine de transcription capable, soit
d'inhiber l'expression d'un (de) gène(s) codant des facteurs pro-inflammatoires,
soit d'activer l'expression d'un (de) gène(s) codant des facteurs
anti-inflammatoires [5]. Cette protéine comporte 780 acides aminés.
Les quatre mutations observées dans la maladie périodique
sont situées dans un intervalle de 46 amino-acides, dans un ensemble
allant de AA598 à 774 appelé B30.2 [2, 3].
Le tableau
1 montre la répartition des populations atteintes de la
maladie périodique selon la mutation observée par les deux
consortiums (Met - 694 - Val ; Val - 726 - Ala ; Met - 680 -
Ile ; Met - 694 - Ile) [2, 3]. Aucune de ces quatre mutations ne
donne naissance à une protéine tronquée. La périodicité
des crises fait penser que la protéine fonctionne de façon
normale dans un état d'équilibre, mais devient insuffisante
à l'occasion d'une agression. La mutation M - 694 - V est très
ancienne, elle est retrouvée dans plusieurs populations d'origines
géographiques différentes. Cela confirme l'hypothèse
qui avait été émise antérieurement avec l'étude
des haplotypes, à savoir qu'un même ancêtre était
commun aux sujets malades portant des haplotypes S (Juifs d'Afrique du
Nord) AMR 1 (un des trois haplotypes observés chez les Arméniens),
T (Turcs), ARA 1 (un des deux haplotypes rencontrés chez les Arabes
d'Afrique du Nord) [2]. De plus, la mutation M - 694 - V est observée
chez les Juifs d'Irak, coupés des autres populations juives depuis
la captivité des Juifs à Babylone (2 500 ans) jusqu'à
la naissance de l'état d'Israël. Il semble exister une corrélation
entre génotypes et phénotypes. Par exemple, Pras et al
[6] ont montré que les sujets atteints de la mutation M - 694 -
V ont, par rapport aux sujets atteints d'autres mutations, un âge
de début plus jeune, une fréquence de crises plus élevée,
une réponse à la colchicine moins bonne, une atteinte articulaire
plus fréquente, une présence plus fréquente de placards
érysipélatoïdes au niveau des membres inférieurs,
une amylose assez fréquente et finalement un index de sévérité
totale plus élevé.
Le diagnostic génotypique de la maladie
périodique a un intérêt évident dans cette
affection dont le polymorphisme clinique est connu, et qui ne disposait
jusqu'ici d'aucun signe biologique spécifique. Le petit nombre
de mutations rencontrées est remarquable. La grande majorité
des Juifs d'Afrique du Nord, comme les Druzes, ne semble avoir qu'une
mutation possible, comme l'avait d'ailleurs laissé deviner l'étude
des haplotypes [2]. Cependant, seules les quatre mutations les plus fréquentes
ont été caractérisées. Il reste à trouver
toutes les autres avant de pouvoir offrir une diagnostic génotypique
direct à tous les patients. Il est vraisemblable que ces mutations
seront nombreuses. Dans la mucoviscidose, plus de 550 mutations ont été
retrouvées chez les sujets qui ne portaient pas la mutation la
plus fréquente, la mutation deltaF 508. Il convient de remarquer
que l'étude sur la maladie périodique a porté sur
des familles choisies parce que, chez elles, le diagnostic était
certain.
Les travaux à entreprendre sont nombreux,
tant au plan génétique qu'au plan des corrélations
génotypes-phénotypes. Au plan de la nosologie, la question
est de savoir si le diagnostic peut encore être fait uniquement
sur la clinique dans les formes typiques ; se repose également
la question de la classification des autres syndromes fébriles
héréditaires (hibernian familial fever, syndrome
de fièvre périodique avec hyper-IgD). Au plan thérapeutique,
la question principale est de savoir si les sujets asymptomatiques porteurs
de la mutation M - 694 - V, particulièrement aptes à développer
une amylose, doivent être traités par la colchicine. Au plan
des investigations cliniques, il faut entreprendre des études prospectives
(évolution clinique, cytokines) sur des sujets portant les mutations
spécifiques, analyser comment la colchicine affecte la voie pyrin-marenostrin.
Les études fondamentales sur la pyrin-marenostrin doivent comprendre
des études de biologie cellulaire (régulateurs d'amont,
cibles d'aval), de biologie structurale et des études concernant
la relation entre pyrin-marenostrin et l'inhibiteur de C5a.
L'inhibiteur de C5a est une protéine
décrite par Matzner et Brzezinski [7], inhibant l'activité
chémotactique de C5a, et en conséquence l'afflux de polynucléaires
neutrophiles. Cet inhibiteur inhibe la dégranulation des polynucléaires
mesurée par le relargage de myéloperoxydase et l'activité
inflammatoire de l'IL8. Il s'agit d'une antiprotéase d'environ
50 kD, uniquement présente dans les séreuses et non présente
dans le sang. Les premières études de Matzner et Brzezinski
[7] avaient montré que l'inhibiteur de C5a était absent
ou considérablement diminué dans les épanchements
des séreuses de sujets atteints de maladie périodique. La
poursuite des études de Matzner et Brzezinski [8] montre que l'inhibiteur
de C5a est dosable dans les cultures de fibroblastes de synoviales ou
de péritoine normaux, mais n'est pas dosable dans les cultures
de fibroblastes de synoviales ou de péritoine de malades atteints
de maladie périodique. Cet inhibiteur de protéase est stimulable
par l'activation des fibroblastes normaux par le PMA dans des conditions
normales, mais n'est pas stimulable par l'activation des fibroblastes
de sujets atteints de maladie périodique.
Au total, le clonage du gène de la maladie périodique
pourrait avoir une importance dans l'étude du processus inflammatoire
en général. La compréhension de la fonction de la
pyrin-marenostrin dans l'inflammation permettra de définir plus
clairement le rôle des polynucléaires neutrophiles dans la
maladie périodique, et vraisemblablement dans les infections et
les maladies inflammatoires chroniques en général.
REFERENCES
1. Cattan D, Delpech M. Fièvre méditerranéenne familiale
(maladie périodique). Hépato-Gastro 1996 ; 3 :
369-76.
2. French FMF Consortium. A candidate gene for familial mediterranean
fever. Nature Genet 1997 ; 17 : 25-31.
3. International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new
member of the Ro-Ret gene family are likely to cause familial mediterranean
fever. Cell 1997 ; 90 : 787-807.
4. French FMF Consortium. Localization of the familial mediterranean
fever gene to a 250-kb interval in non Ashkenazi Jewish founder haplotypes.
Am J Hum Genet 1996 ; 59 : 603-12.
5. Deng Z, Kastner DL, and the International FMF Consortium. Genomic
structure and sequence analysis of the FMF gene and its protein product.
In : Familial mediterranean fever. Sohar E, Gafni J, Pras
D. Eds Freund Publishing House Ltd. London and Tel Aviv. 1997 ; 239-45.
6. Pras E, Langevitz A, Zemer D, et al. Genotype-phenotype correlation
in familial mediterranean fever (a preliminary report). Sohar E, Gafni
J, Pras D. Eds Freund Publishing House Ltd. London and Tel Aviv. 1997 ;
260-4.
7. Matzner Y, Brzezinski A. C5a inhibitor deficiency in peritoneal fluids
from patients with familial mediterranean fever. N Engl J Med 1984 ;
311 : 287-90.
8. Matzner Y, Eisenberg S, Sterenski P, Urieli-Shoval S, Azar X. A C5a/IL-8
inhibitor deficiency in serosal fluids and fibroblast cultures of familial
fever patients. In : Familial mediterranean fever. Sohar E,
Gafni J, Pras M. Freund Publishing House Ltd. London and Tel-Aviv 1997 ;
3-10
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