ARTICLE
Auteur(s) : David M Smadja, Dominique
Helley, Pascale Gaussem
Université Paris-Descartes ; Service d’hématologie biologique,
Hôpital européen Georges-Pompidou ; UMR S 765 (Inserm), Faculté
de pharmacie, Paris
Les héparines sont des molécules antithrombotiques bien connues
qui potentialisent l’action de l’antithrombine et limitent ainsi la
génération de thrombine. Elles ont, par ailleurs, été longtemps
considérées comme des molécules proangiogènes, améliorant notamment
la circulation collatérale au cours de l’ischémie critique. In
vitro, elles permettraient une meilleure délivrance de facteurs de
croissance proangiogènes comme le FGF et le VEGF aux cellules
endothéliales.
Or, depuis quelques années, un rôle antitumoral des héparines
indépendant de leur activité antithrombotique a été identifié.
De plus, alors que l’activité antithrombotique des héparines
ne persiste que quelques heures, son effet antiangiogène semble
durable, ce qui suggère un effet cellulaire. Au cours de cette
revue, nous essaierons de regrouper les principaux arguments et
mécanismes en faveur de l’effet antiangiogène et antimétastatique
des héparines.
Rôle des protéoglycannes dans l’angiogenèse
Des notions récentes soulignent l’aspect fondamental dans
l’angiogenèse du rôle des protéoglycannes (PGs), composants
majoritairement situés à la surface des cellules, mais également
dans la MEC et, de façon plus anecdotique, au niveau
intracellulaire, voire dans le sang circulant. Les PGs sont
impliqués dans de nombreux processus essentiels tels que la
prolifération, le remodelage des matrices extracellulaires, la
migration, ainsi que l’angiogenèse. Ils sont constitués d’un
noyau (core) protéique sur lequel sont greffés un ou plusieurs
polysaccharides, principalement des glycosaminoglycannes (GAGs).
Les protéines avec lesquelles les GAGs interagissent sont
nombreuses, incluant les facteurs de croissance, les cytokines et
chimiokines, les enzymes et autres protéines de la MEC. Selon la
nature des oses et la façon dont les disaccharides sont reliés
entre eux, les GAGs peuvent être classés en différentes familles :
l’acide hyaluronique, les sulfates de kératane, les sulfates de
chondroïtine, les sulfates de dermatane et enfin les sulfates
d’héparane et héparines (Hs/Hp), l’héparine étant le GAG le plus
sulfaté. Les Hs/Hp participent à l’intégrité de la MEC ainsi
qu’aux interactions cellules-cellules, et interviennent donc en
tant que médiateurs de l’adhésion, de la motilité et de la
signalisation cellulaire. De plus, les Hs/Hp servent soit de
corécepteurs, soit de sites de concentration d’un certain nombre de
molécules, dont les facteurs de croissance proangiogènes, et
régulent ainsi leur accessibilité et leur fonction (figure 1). D’ailleurs, la
plupart des facteurs pro- et antiangiogènes connus appartiennent à
la famille des facteurs possédant un site de liaison à l’héparine
(HBGF), et ainsi lient l’héparine et par conséquent les sulfates
d’héparane de la MEC (tableau 1).
Physiologiquement, l’héparine est exprimée par les mastocytes du
tissu conjonctif, dans un PG dont le core protéique est la
serglycine.
Les PGs et donc les GAGs présents à la surface de la plupart des
cellules présentent une grande diversité de tailles de compositions
et de structures ce qui leur permet d’exercer des fonctions
variées. L’héparine peut se lier à de nombreuses cellules, à la
MEC, et à des facteurs de croissance qu’elle transporte en créant
un pont avec les GAGs de surface cellulaire.
La dégradation des GAGs est possible grâce à l’action
d’hydrolases dont les héparanases, famille d’enzymes la plus
étudiée à ce jour. Les héparanases existent physiologiquement
dans les plaquettes, le placenta, les kératinocytes et les cellules
du système immunitaire. Physiologiquement, l’héparanase permet la
dégradation de l’héparine dans le mastocyte, la forme sécrétée
ayant une masse moléculaire comparable à celle des héparines
thérapeutiques. Trois héparanases ont été identifiées : la CTAP-III
(Connective Tissue Activating Peptide III) qui est issue de la
protéolyse d’une chimiokine exprimée lors d’un phénomène
d’inflammation ou de cicatrisation, l’héparanase Hpa 1 qui est
exprimée dans le sous-endothélium, et enfin l’héparanase Hpa
2 qui ne serait pas exprimée dans les mêmes tissus que l’Hpa
1 et dont l’existence est encore discutée [1, 2]. Un des
premiers rôles attribués aux héparanases est le remodelage des
membranes basales après une blessure. Les Hs/Hp constituant
une large « réserve » de facteurs de croissance, la dégradation des
Hs/Hp par l’héparanase peut permettre par un simple clivage, leur
relargage, et par conséquent leur action à distance [2].
Parmi les nombreuses enzymes sécrétées par la cellule tumorale
se trouvent également des héparanases (Hpa1), dont un taux
circulant élevé d’ARNm a été associé à une augmentation de la
vascularisation tumorale et à une diminution de la survie. En
clivant les chaînes d’Hs/Hp, l’héparanase tumorale contribuerait à
un remodelage de la MEC, nécessaire à l’extravasation des cellules
tumorales et à leur dissémination. Il y a libération
concomitante des facteurs de croissance liés aux Hs/Hp et
génération de fragments d’Hs/Hp qui permettent d’induire une
signalisation via le FGF lié (figure 1). En effet, ces
fragments d’Hs/Hp seraient plus puissants que les fragments natifs
et permettraient la potentialisation de l’activité des facteurs de
croissance.
Enfin, l’héparanase induirait l’activation de la coagulation en
surface des cellules endothéliales et des cellules cancéreuses par
deux mécanismes indépendants. Le premier est la dissociation
du TFPI de la surface des cellules [3]. Le second mécanisme
est l’induction de l’expression du facteur tissulaire sur les
cellules vasculaires [4], favorisant le risque thrombotique et
augmentant ainsi la comorbidité liée au cancer.
L’héparanase exerce aussi une activité non enzymatique et
favorise l’adhérence et la survie cellulaire ainsi que
l’angiogenèse. L’enzyme peut aussi activer les cellules
endothéliales et l’expression de VEGF via la voie de Src [5].
Tableau 1 Principales molécules pouvant lier l’héparine
et moduler son potentiel angiogène
|
Molécules proangiogènes
|
Vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) Fibroblast growth
factor (FGF) Facteur tissulaire (FT) Transforming growth
factor-beta (TGF-beta) Tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha)
Heparin-binding epidermal growth factor (EGF)-like growth factor
Hepatocyte growth factor (HGF) Interleukine 1-alpha (IL-1α)
Interleukine 1-bêta (IL-1β) Interleukine 8 (IL-8) Placental growth
factor (PlGF) Platelet derived growth factor (PDGF) Angiogénine
|
|
Molécules antiangiogènes
|
Facteur-4 plaquettaire (PF4) Thrombospondine (TSP-I and TSP-II)
Angiostatine, fragment dérivé du plasminogène Endostatine, fragment
dérivé du collagène XVIII Interferon-gamma-inducible protein-10
(IP-10) Interleukine-10 (IL-10) Macrophage inflammatory protein-1
(MIP-1) Tissue factor pathway inhibitor (TFPI)
|
|
Enzymes
|
Cathepsine G Élastase Héparine cofacteur II Lipases Antiprotéases
et protéases Superoxyde dismutase (SOD) Héparanases
|
|
Protéines de la matrice extracellulaire
|
Collagène Fibronectine Laminine Thrombospondine Vitronectine
|
L’hémostase est-elle un facteur clé
dans l’angiogenèse tumorale ?
C’est au Dr Trousseau, en 1865, que l’on attribue généralement la
découverte du lien entre cancer et thrombose, deux pathologies
étroitement intriquées. Un cancer est présent chez 20 % des
patients lors du diagnostic de maladie thromboembolique veineuse.
De plus, les études épidémiologiques prouvent qu’après un
premier événement thromboembolique, le diagnostic de cancer
augmente de 3 à 6 fois dans les 6 mois suivant cet
l’épisode [6]. Inversement, une complication thromboembolique
survient chez plus de 5 % des malades atteints de cancer.
Les causes physiopathologiques de thrombose chez les patients
cancéreux sont nombreuses : liées à la tumeur elle-même (dont
l’expression de molécules procoagulantes), à l’inflammation
accompagnant le processus cancéreux, ou encore aux lésions
cellulaires induites par les chimiothérapies. Cependant, ce n’est
qu’un siècle après les observations du Dr Trousseau qu’il a été
montré que l’activation de la coagulation intervenait dans
l’angiogenèse tumorale et la dissémination métastatique.
Rôle du facteur tissulaire (figure 2)
Il existe un lien entre la progression tumorale, l’angiogenèse, la
coagulopathie associée au cancer, et le facteur tissulaire que
surexpriment les cellules tumorales. Inversement, il a été suggéré
que les sujets ayant une hypercoagulabilité sont plus susceptibles
à développer des cancers, l’expression du facteur tissulaire ayant
été reliée aux altérations génétiques de p53, K-ras et EGFR
survenant au cours du cancer [7]. D’une part, le facteur
tissulaire participe à une augmentation de la génération de
thrombine, qui conduit à une activation de la coagulation et des
plaquettes. L’héparine, qui induit la libération endothéliale de
l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire, le TFPI, permet de
limiter l’activation de la coagulation par cette voie. D’autre
part, le facteur tissulaire possède des activités proangiogènes et
prolifératives propres, ceci étant reflété par une augmentation de
la densité vasculaire dans les tumeurs exprimant le facteur
tissulaire. Ces phénomènesrésultent de l’activation des
récepteurs PAR-1 et PAR-2, d’une induction de l’expression du
VEGF et de l’inhibition de la production de thrombospondine, du
fait du facteur tissulaire. Là encore, les mécanismes qui
conditionnent cette activité sont complexes. Ainsi, il a été montré
que la synthèse de VEGF est dépendante d’une signalisation
nécessitant l’intégrité de la partie intracytoplasmique du facteur
tissulaire [8]. Or, lorsque cette partie est délétée, il y a
exacerbation d’une activité proangiogène du facteur tissulaire,
attribuée à l’activation du PAR-2. En effet, la phosphorylation du
fragment cytoplasmique du facteur tissulaire intervient comme
régulateur négatif de l’activation du PAR-2 [9]. De plus, le
facteur tissulaire n’est pas le seul partenaire à l’origine de
l’activation du facteur X et donc du complexe TF-VIIa-Xa. En effet,
dans le contexte d’hypercoagulabilité associé au cancer, une enzyme
capable d’activer le facteur X nommé « cancer procoagulant ou
cystéine protéase » (CP) a été découverte [10]. Cette protéase a
été retrouvée dans les tissus cancéreux et n’a jamais été mise en
évidence dans des tissus sains. Un rôle direct du CP sur les
cellules tumorales a également été envisagé car son inhibition a
montré des résultats significatifs sur la réduction de la viabilité
des cellules tumorales. De ce fait, des applications
thérapeutiques utilisant des anticorps bloquant CP ont été
envisagées [10].
Cancer et hypercoagulabilité
Au cours du cancer et de la réaction inflammatoire qui en résulte,
il existe une augmentation des protéines de la coagulation dont les
facteurs V, VIII, IX, XI ainsi que du fibrinogène. L’activation de
la coagulation via l’expression du facteur tissulaire sur les
cellules tumorales associée à un état procoagulant se traduit par
un syndrome de consommation de type coagulation intravasculaire
disséminée, celle-ci étant le plus souvent compensée, mais reflétée
par l’apparition de produit de dégradation de la fibrine
(D-Dimères) dans la circulation.
S’ajoute à cela une thrombocytose, dont la présence fait partie
des scores pronostiques défavorables du cancer [11, 12].
La génération de thrombine résultant de ces phénomènes
d’hypercoagulabilité s’accompagne d’une activation des plaquettes
et d’une émission de microparticules. Les microparticules ne
sont pas inertes, mais capables de transmettre des informations à
distance, comme une activité procoagulante liée à l’expression de
phospholipides anioniques en surface, ou la délivrance de facteurs
de croissance angiogènes. Un taux élevé de microparticules a
d’ailleurs été associé à une diminution de la survie de patients
traités par chimiothérapie pour un cancer de la prostate [13].
Il a également été montré que chez les patients atteints d’un
cancer à un stade avancé, l’expression de molécules d’adhésion est
augmentée au niveau plaquettaire [14]. Les plaquettes ont
ainsi un rôle complexe dans la dissémination métastatique, comme
résumé dans le paragraphe suivant.
Rôle des plaquettes
Le rôle des plaquettes dans le processus de tumorogenèse peut se
diviser schématiquement en plusieurs mécanismes.
Stimulation de la croissance tumorale
Grâce à leur capacité à stocker des agents mitogènes, les
plaquettes joueraient un rôle stimulateur de la prolifération des
cellules tumorales. En effet, les plaquettes activées libèrent des
agents mitogènes comme l’acide lysophosphatidique, lipide bioactif
qui a des propriétés similaires à celles de facteurs de croissance
[15] agissant sur des récepteurs couplés à des protéines G des
cellules tumorales [16], et du 12(S)-HETE. À cela s’ajoute l’effet
de la thrombine générée lors de l’activation de la cascade de
coagulation par les cellules tumorales dont le rôle mitogène n’est
plus à démontrer.
De façon paradoxale, à côté des agents mitogènes contenus dans
leurs granules, les plaquettes sont également une source importante
de molécules proangiogènes, comme le VEGF, le PDGF, et
antiangiogènes, comme la TSP ou le PF4, leur conférant ainsi encore
une autre manière d’influencer les processus de tumorogenèse.
Adhésion des cellules tumorales aux plaquettes
La migration cellulaire est cruciale dans le développement de
métastases. Les cellules tumorales passant dans la circulation
forment des complexes avec les leucocytes et les plaquettes, via
des intégrines et les L- et P-sélectines. Ces dernières
permettent la liaison des plaquettes aux cellules tumorales via
PSGL-1 (un ligand spécifique), ou encore via les HSPGs
précédemment cités. Les cellules tumorales se trouvent ainsi
protégées du flux. En retour, les cellules tumorales activeraient
les plaquettes avec libération, à partir des granules, des
molécules précédemment citées ainsi que le TGF-β qui inhibe
l’action antitumorale des cellules NK [17]. Les plaquettes
favorisent également le développement métastatique en facilitant
leur adhésion à l’endothélium [14].
La thrombine : activateur des plaquettes,
des cellules tumorales et des cellules endothéliales
(figure 2)
La thrombine est la molécule clé de la cascade de la coagulation.
Cependant, si le lien entre thrombose et cancer est établi, le rôle
de la thrombine dans la promotion de la croissance tumorale et du
pouvoir métastatique est moins clair. Une explication plausible
pour les effets promoteurs de la thrombine est liée à son pouvoir
angiogène [18], puisque l’angiogenèse est considérée comme
essentielle pour la croissance tumorale et la dissémination
métastatique.
Un effet proangiogène dose-dépendant de la thrombine a été
montré in vivo sur le modèle de la membrane chorioallantoïque
d’embryon de poulet (CAM) [18], ainsi que dans le modèle
implantable de Matrigel [18]. De plus, le peptide agoniste de
PAR-1, le SFLLRN ou TRAP6, est aussi efficace, ce qui confirme la
spécificité de PAR-1 dans l’angiogenèse induite par la
thrombine. Ces expériences ont montré, en outre, que l’effet
proangiogène de la thrombine pouvait également être indépendant de
la formation de fibrine et donc de la coagulation [18].
La thrombine induit in vitro la prolifération, la migration et
le changement de forme des cellules endothéliales matures mais
également des progéniteurs de cellules endothéliales, qui
contribuent à la néovascularisation chez l’adulte, et probablement
à l’angiogenèse tumorale [19-21]. En outre, l’activation par la
thrombine des plaquettes et des cellules tumorales se traduit par
une augmentation significative des interactions entre ces deux
types cellulaires in vitro [22], mais également entre cellules
tumorales et cellules endothéliales, permettant leur extravasation.
Cet effet prométastatique peut être observé in vivo, soit en
traitant les cellules tumoralespar la thrombine avant leur
injection, soit en injectant la thrombine directement chez la
souris avant les cellules tumorales [22].
L’activation des cellules tumorales et endothéliales par la
thrombine entraînant une libération accrue de VEGF [23-25], ceci a
comme conséquence l’activation conjointe de la tumeur et des
cellules endothéliales, favorisant la progression de la
néovascularisation ainsi que de la tumeur.
À côté de son rôle endothélial, le récepteur à la thrombine
PAR-1 joue un rôle primordial dans la biologie des tumeurs. En
effet, le PAR-1 intervient dans le développement et la
progression tumorale, notamment au niveau de l’épithélium et de sa
transformation maligne au cours des carcinomes. Un lien a été
établi entre les taux d’expression de PAR-1 et les propriétés
invasives des carcinomes mammaires [26], ces taux étant corrélés au
potentiel métastatique. L’utilisation d’oligonucléotides antisens
inhibant PAR-1 dans des lignées particulièrement agressives
(cellules MDA-435) a permis d’inhiber leur migration en Matrigel.
Inversement, la surexpression du PAR-1 dans des cellules
tumorales permet d’augmenter leur potentiel invasif [26].
Les mécanismes moléculaires des effets du PAR-1 sur le
potentiel métastatique commencent à être élucidés. En effet,
l’activation du PAR-1 permettrait une réorganisation du
cytosquelette des cellules tumorales qui aurait comme conséquence
de modifier la distribution des intégrines (sans en affecter le
niveau d’expression) et notamment de l’intégrine
αvβ5 [26]. L’utilisation d’anticorps bloquant
αvβ5 permet en effet de limiter le
potentiel invasif induit par PAR-1.
Enfin, des travaux récents montrent que la MMP-1 sécrétée
par les fibroblastes entraîne une augmentation des propriétés
invasives des cellules tumorales de cancer du sein en activant
PAR-1 [27, 28]. Des inhibiteurs spécifiques du récepteur à la
thrombine PAR-1 ont été développés et testés comme
antiplaquettaires en thérapeutique antithrombotique,
anti-inflammatoire ou encore dans un modèle de fibrose hépatique
expérimentale. De plus, ces inhibiteurs ont récemment montré
des capacités antiangiogènes in vitro [29]. Compte tenu du rôle du
PAR-1 dans l’angiogenèse tumorale et dans la biologie des
cellules cancéreuses, ces antagonistes spécifiques du
PAR-1 sont en cours d’essai comme anticancéreux.
Fibrinolyse et cancer
Le système fibrinolytique permet la conversion d’une proenzyme, le
plasminogène, en une sérine-protéase, la plasmine, dont les deux
fonctions principales sont de dégrader le caillot de fibrine et de
participer à la protéolyse des matrices extracellulaires via
l’activation des métalloprotéinases. La formation de plasmine
s’effectue sous l’action de deux activateurs du plasminogène,
l’activateur tissulaire (t-PA) et l’urokinase (u-PA). L’u-PA et son
précurseur, la pro-urokinase (scu-PA), se lient à un récepteur
cellulaire (u-PAR), et favorisent l’activation du plasminogène en
surface cellulaire. L’inhibition du système fibrinolytique relève
de l’action d’inhibiteurs des activateurs du plasminogène
(principalement le PAI-1) et de la plasmine
(α2-antiplasmine). Récemment, un inhibiteur de la
fibrinolyse activé par la thrombine (TAFI) a été décrit et retrouvé
à des taux élevés chez des patients atteints de cancer du poumon
[30]. Cet inhibiteur protéolyse les sites lysines en surface du
réseau de fibrine et limite ainsi la liaison du plasminogène à la
fibrine et, par conséquent, son activation in situ en plasmine,
retardant la fibrinolyse. Les acteurs de la fibrinolyse ne
contrôlent donc pas uniquement la formation du caillot de fibrine
mais possèdent également des propriétés cellulaires impliquées dans
la croissance, l’invasion et le potentiel métastatique des cellules
tumorales, grâce aux effets sur l’angiogenèse, la migration
cellulaire et l’activation des métalloprotéinases. Le t-PA,
l’u-PA, de même que leur inhibiteur le PAI-1, sont exprimés
par les cellules tumorales et des interventions thérapeutiques
utilisant les activateurs du plasminogène ou utilisant des
inhibiteurs de PAI-1 ont démontré des résultats encourageants
dans des modèles expérimentaux, bien que non vérifiés à ce jour
chez l’homme [31].
Quelles sont les bases physiopathologiques
pour l’utilisation des héparines
chez les patients cancéreux ?
Les effets antitumoraux de l’héparine avaient déjà été décrits par
Folkman en 1983, en identifiant le FGF comme ligand des HS et des
héparines, lui permettant de développer son activité, notamment par
formation d’un complexe ternaire avec le récepteur cellulaire du
FGF. L’héparine interfère sur plusieurs stades du développement
tumoral (figure
3). Ses deux cibles principales sont l’angiogenèse
tumorale, qu’elle inhibe, via la libération par l’endothélium de
l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire, le TFPI (voir
infra), et le développement métastatique via l’inhibition de la
P-sélectine. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM)
classiques, contrairement au pentasaccharide de synthèse
(fondaparinux), partagent ces actions avec l’héparine non
fractionnée (HNF) et certaines ont même une action plus importante
que cette dernière. Certains mécanismes sont indépendants de
l’activité anticoagulante des héparines et, d’ailleurs, des
résultats comparables ont été observés avec des dérivés de
l’héparine dépourvus d’activité anticoagulante.
Modèles in vivo démontrant l’activité antiangiogène
des héparines et des HBPM
Les premières expériences pour démontrer le rôle antiangiogène des
héparines, et notamment des HBPM, ont été réalisées sur un modèle
d’angiogenèse de mésentère de rats. L’équipe de Norrby a été la
première à décrire l’implication des mastocytes, seule source
physiologique cellulaire d’héparine [32], et notamment le fait que
la dégranulation des mastocytes était associée à la libération de
VEGF-A [32], soulignant le rôle proangiogène de l’héparine
initialement décrit. Toutefois, dans ces modèles d’angiogenèse chez
le rat, l’injection de tinzaparine ou d’HNF, en neutralisant les
héparanases, entraînait l’inhibition de l’angiogenèse induite par
le bFGF et le VEGF-A.
Interaction héparine/angiogenèse (figure 2)
L’héparine module la voie du facteur tissulaire en entraînant une
augmentation de la concentration du tissue factor pathway inhibitor
(TFPI) dans le plasma, qui inhibe l’action du complexe facteur
tissulaire-facteur VIIa sur l’angiogénèse [33]. Ce phénomène
est particulièrement marqué avec la tinzaparine, HBPM obtenue par
dégradation enzymatique de l’HNF [34], qui contient des fragments
de haut poids moléculaire. La tinzaparine, qui induit une
augmentation dose-dépendante de la concentration plasmatique de
TFPI, inhibe la formation de tubes vasculaires par les cellules
endothéliales stimulées par le FGF et réduit significativement la
masse tumorale dans des modèles in vitro [33]. Inversement,
l’injection de TFPI inhibe la formation de métastases après
injection de cellules tumorales chez l’animal au même titre que la
tinzaparine [34]. Cependant, cet effet ne saurait à lui seul
expliquer les effets antiangiogènes des héparines, d’autant qu’il
existe des résultats contradictoires publiés en fonction de la
longueur des chaînes d’héparines.
Interaction héparine/plaquettes/cellules endothéliales (figure 2)
Les cellules tumorales circulantes adhèrent aux plaquettes activées
avec lesquelles elles forment des microthrombus tumoraux. L’arrêt
des cellules tumorales dans les organes nécessite également leur
adhésion aux cellules endothéliales, qui constitue la première
étape de la genèse des métastases. Les molécules impliquées
dans l’adhésion aux plaquettes et à l’endothélium vasculaire sont
les GAGs de surface des cellules tumorales, dont la présence est
associée à un mauvais pronostic [17]. Le récepteur
plaquettaire et endothélial de ces GAGs est la P-sélectine dont la
déplétion est associée à une réduction des métastases après
injection de cellules tumorales chez l’animal [17]. L’héparine qui
est elle-même constituée de GAGs est un ligand pour la P-sélectine.
Elle bloque l’interaction de cette dernière avec les cellules
tumorales et réduit les métastases dans divers modèles
expérimentaux [17, 35]. L’inhibition des sélectines par l’héparine,
bien mise en évidence dans le cancer bronchique, est retrouvée
également avec la tinzaparine, grâce à ses fragments de haut poids
moléculaire qui ne sont pas présents chez les autres HBPM [36].
Paradoxalement, l’héparine aurait également un effet angiogène, par
l’inhibition des facteurs antiangiogènes libérés des plaquettes
lors de leur activation, le PF4 et la TSP.
Interaction héparine/héparanase et interactions avec
la matrice extracellulaire et la dissémination
métastatique (figure
3)
De nombreuses molécules peuvent lier l’héparine et ainsi moduler
son potentiel angiogène (tableau 1),
parmi lesquelles les héparanases, qui sont des enzymes comme décrit
supra qui induisent une dégradation des HS et qui permettent la
libération des facteurs de croissance. Les héparanases, lors
d’un traitement par héparine, sont alors probablement déviées de
leurs fonctions premières qui sont de permettre la libération des
facteurs de croissance. Il est probable que la neutralisation
des héparanases par les héparines ait un rôle important au cours du
cancer, en limitant la dégradation de la MEC et ainsi la formation
des métastases, ce qui semble important au cours du mélanome [37].
En fait, l’effet inhibiteur de l’interaction médiée par les
sélectines serait pour certains le rôle majeur de l’héparine comme
antimétastatique, alors que l’effet antihéparanase est réservé aux
seules tumeurs sécrétant cette enzyme [37]. À l’inverse,
l’héparanase module les effets anticoagulants des héparines, de
façon directe [38] et indépendamment de son activité enzymatique.
En effet, la forme proenzymatique de l’héparanase inhibe in vitro
l’activité anti-Xa des HBPM et de l’héparine [39], cette inhibition
pourrait se faire par des mécanismes non enzymatiques [40].
Enfin, l’héparine inhibe de façon dose dépendante les
métalloprotéinases et notamment les MMP-2 et MMP-9 qui
jouent un rôle dans la dégradation de la MEC et donc dans le
développement des métastases [41]. L’invasion tumorale nécessite la
migration des cellules au sein de la MEC au-delà de la membrane
basale. Lors de cette migration, les cellules tumorales adhèrent à
certains de ses composants et notamment au collagène, à la
laminine, à la fibronectine et à la vitronectine qui comportent
tous des sites de fixation pour l’héparine. En inhibant de façon
dose-dépendante l’adhésion de cellules tumorales à différents
constituants de la MEC extracellulaire, dont la fibronectine ou la
laminine, [42] les HBPM sont capables de réduire la pénétration de
cellules tumorales au sein de la MEC.
En somme, il est clair que, si HNF et HBPM sont efficaces pour
la thromboprophylaxie du patient cancéreux grâce à leur effet
anticoagulant, il apparaît maintenant que leurs effets cellulaires
indépendants de la coagulation ont un effet antiangiogène et/ou
antitumoral. L’effet antiangiogène des différentes molécules dépend
de leur procédé de fabrication, et des tests utilisés pour mettre
en évidence cet effet : cultures cellulaires ; modèles
précliniques. Ainsi, certains composés de masse moléculaire autour
de 5 kDa bloquent la liaison du VEGF à son récepteur, alors
que des fragments de 6 kDa stimulent l’angiogenèse [32].
L’effet global des héparines in vivo est évidemment plus complexe à
analyser, faisant intervenir la MEC, les interactions
cellules-cellules décrites plus haut, les facteurs procoagulants
(facteur tissulaire) et proangiogènes (facteurs de croissance,
thrombine) libérés, la résultante de ces interactions ne pouvant
être évaluée in vitro.
Les dérivés hépariniques non anticoagulants : perspectives
d’utilisation comme traitement antitumoral
Les héparines sont proposées en traitement curatif ou préventif de
la thrombose veineuse chez les patients cancéreux, chez lesquels
une amélioration de la survie a été constatée. Toutefois, cet effet
antimétastatique ne pourrait pas bénéficier aux patients à risque
hémorragique, par exemple ceux ayant une thrombopénie majeure, chez
qui les héparines sont déconseillées. De plus, comme cité plus
haut, les propriétés antitumorales des HNF et HBPM ne sont pas
uniquement liées à leur action anticoagulante mais surtout à leurs
propriétés intrinsèques de GAGs qui interfèrent avec l’angiogenèse,
inhibent l’activité enzymatique des héparanases et moduleraient les
sélectines.
Ainsi, plusieurs équipes ont développé des dérivés hépariniques
dépourvus d’activité anticoagulante susceptibles d’être administrés
chez tous les patients ; de pouvoir être administrés à fortes
doses, puisque l’effet antimétastatique a été dissocié de l’effet
anticoagulant ; et d’être développés sous forme orale.
Ces dérivés hépariniques dépourvus d’activité anticoagulante
seraient notamment capables d’inhiber l’interaction des cellules
cancéreuses avec les sélectines et d’inhiber l’activité héparanase
des cellules tumorales [37, 43]. L’efficacité antimétastatique de
dérivés hépariniques administrés par voie orale [44] a récemment
été démontrée dans des modèles précliniques de cancer, ouvrant de
nouvelles perspectives thérapeutiques.
Faut-il utiliser un traitement héparinique
en traitement adjuvant dans le cadre
de la prise en charge des patients cancéreux
?
L’activation de l’hémostase au cours du cancer serait donc
impliquée dans la formation du stroma tumoral et faciliterait la
dissémination métastatique par voie sanguine. Des travaux
expérimentaux ayant montré que les héparines pouvaient interférer
avec l’angiogenèse et l’invasion tumorale [43], il a donc été
proposé qu’un traitement antithrombotique puisse modifier la
progression néoplasique.
Héparine non fractionnée
Plusieurs études cliniques ont évalué les effets de l’HNF sur la
survie de malades atteints de cancer (pour revue [45]). Seuls trois
de ces essais étaient randomisés. Deux études ont évalué une dose
prophylactique d’HNF associée à une chimiothérapie adjuvante après
colectomie pour cancer, et la survie des malades traités par HNF
était significativement moins bonne. L’essai rapporté par Lebeau
et al. dans le cancer bronchique à petites cellules a mis en
évidence une augmentation statistiquement significative de la
survie dans le groupe HNF [46]. Dans les cinq études rétrospectives
qui ont évalué l’HNF sur la survie de cancers digestifs, on observe
une diminution de la mortalité des patients traités par HNF [45].
Héparines de bas poids moléculaire
Les résultats d’analyses rétrospectives suggèrent que les HBPM
pourraient influencer le pronostic de la maladie cancéreuse.
Des essais plus récents, destinés à tester cette hypothèse,
ont donné des résultats variables. Il semble qu’une dose
préventive d’HBPM donnée à des patients atteints de cancer évolué
ne modifie pas ou peu la mortalité, sauf peut-être dans le cas du
cancer bronchique à petites cellules. En revanche, des doses plus
élevées diminuent vraisemblablement la mortalité des cancers
localisés.
Dès 1999, dans une méta-analyse rassemblant
3 581 malades traités par HBPM ou HNF pour une thrombose
veineuse, le sous-groupe de malades atteints de cancer présente une
mortalité à trois mois de 15 % chez les malades traités par HBPM,
contre 22 % chez ceux qui avaient reçu une HNF [47]. Cette
différence ne semblait pas liée à un excès de saignements ou de
récidives thromboemboliques chez les malades traités par HNF. En
2004, deux études ont montré un bénéfice à l’utilisation de la
daltéparine chez 385 patients porteurs de cancers divers
(étude FAMOUS) [48] et chez des patients atteints de cancer
bronchique à petites cellules dans un essai randomisé ouvert [49].
L’étude FAMOUS a montré que chez les malades ayant une survie
moyenne supérieure à 17 mois, la daltéparine présentait un
bénéfice en terme de survie, ce qui tend à montrer un effet des
HBPM uniquement chez les patients ayant un bon pronostic [48]. Dans
la seconde étude, la survie sans progression était également
significativement plus longue dans le groupe traité par
daltéparine. Le bénéfice de survie existait aussi bien dans
les cancers disséminés que dans les formes localisées.
Deux études publiées en 2005 ont montré qu’un traitement
par HBPM augmentait la survie des patients. L’étude MALT [50],
était un essai prospectif qui a randomisé la nadroparine à une dose
curative pendant 2 semaines, puis à dose prophylactique
pendant 4 semaines contre placebo, chez des patients atteints
de diverses tumeurs solides. Après un suivi médian de 12 mois,
la survie à 6 mois était de 61 % dans le bras HBPM contre 56 %
dans le bras placebo, avec des médianes de survie de 8 et
6,6 mois respectivement. Le hazard ratio pour la
mortalité était de 0,75 (IC 95 % : 0,59-0,96 ; p = 0,021) en
faveur du groupe HBPM. L’effet de la nadroparine était identique
que les patients reçoivent ou non une chimiothérapie, sans
augmentation du risque hémorragique. La seconde étude (l’étude
Clot) a comparé rétrospectivement la survie des patients atteints
de cancer compliqué d’une MTEV, traités dans un essai prospectif,
soit par HBPM, soit par warfarine. Après le diagnostic de MTEV, les
patients recevaient une semaine de daltéparine puis étaient
randomisés entre daltéparine (200 U/kg pendant 1 mois,
puis 150 U/kg pendant 5 mois) et warfarine (INR entre
2 et 3) pendant 6 mois. L’étude met en évidence une
réduction significative des récidives thromboemboliques dans le
groupe traité par daltéparine [51]. Après un suivi médian de
12 mois, le nombre de décès dans les deux groupes n’était pas
significativement différent. Toutefois, après analyse en
sous-groupes selon le pronostic, comme cité plus haut, la
différence de survie était significative en faveur du groupe HBPM
chez les patients sans métastase. (36 versus 20 % ; hazard
ratio = 0,5 ; IC 95 % : 0,27-0,95 ; p = 0,03).
Une étude publiée en 2007 a montré qu’un traitement par
nadroparine augmenterait l’efficacité du traitement
gemcitabine/cisplatine et la survie chez des patients atteints de
cancer du pancréas a des stades avancés [52].
Ainsi, le traitement par HBPM serait associé à une réduction de
mortalité en cas d’une pathologie tumorale localisée, alors que des
résultats contradictoires sont observés chez les malades avec
métastases [48-50, 53, 54]. Plusieurs essais sont actuellement
conduits pour évaluer les HBPM dans certains types de tumeurs. Par
rapport aux essais précédents, ces nouvelles études n’incluent
qu’un nombre limité, voire qu’un seul type de tumeur.
Les thérapeutiques antiangiogènes augmentent-elles
le risque de thrombose ?
Le risque d’événements thromboemboliques chez les patients recevant
un traitement antiangiogène a été initialement rapporté suite à
l’utilisation de la thalidomide dans le myélome, et principalement
lorsque ce dernier est associé à une chimiothérapie (dexaméthasone,
melphalan, etc.). Dans ce contexte, le risque thromboembolique
veineux peut atteindre jusqu’à 30 % des patients recevant un
traitement au long cours par thalidomide. La thalidomide et
ses dérivés, dont le lénalidomide et l’actimib, n’ont pas été des
molécules développées comme des antiangiogènes stricto sensu, mais
des immuno-modulateurs ayant en outre une activité antiangiogène
attribuée au blocage de la voie du VEGF et ou du FGF. En fait, leur
mécanisme d’action exact est mal connu. Ils limiteraient la
production d’IL-6 et de TNF par les cellules stromales
médullaires, et, en bloquant la voie NF-κb, favoriseraient
l’apoptose des cellules myélomateuses. Les événements
thromboemboliques veineux mais aussi artériels décrits avec la
thalidomide et ses analogues ont été retrouvés dans les indications
autres que le myélome, notamment dans les cancers solides.
L’hypercoagulabilité liée à l’utilisation de la thalidomide
pourrait résulter d’une atteinte endothéliale, associée à
l’apoptose des cellules induite par les chimiothérapies associées,
responsable de l’émission de microparticules prothrombogènes
exprimant le facteur tissulaire. Ont été également suggérées
une augmentation des marqueurs d’inflammation et une
hypofibrinolyse liée à l’augmentation du TAFI. Toutefois, ce
phénomène d’hypercoagulabilité induit par le traitement est
difficile à dissocier de celui résultant de la pathologie tumorale.
Quoi qu’il en soit, le risque thrombotique lié à la thalidomide et
à ses analogues dans le myélome a entraîné la mise en place
systématique d’un traitement prophylactique de la thrombose dans
cette indication, principalement par HBPM.
Cependant, des doses préventives et curatives d’aspirine
semblent également efficaces. L’étude SWOG a rapporté une
réduction de MTEV de 75 à 15 % avec aspirine chez les patients
sous lénalidomide [55]. Rashqumar et al. ont rapporté un
faible taux de MTEV de 3 % chez des patients recevant la même
association [56], ce taux étant toutefois plus élevé lorsque le
lénalidomide est associé à la dexaméthasone [56]. Baz et al.
[57] ont rapporté une réduction de la MTEV de 58 à 18 %,
lorsque le traitement thalidomide/anthracyclines était associé à
l’aspirine. De plus, la thalidomide et ses analogues ont
souvent été associés avec succès à un traitement par aspirine dans
la prévention de la MTEV [58]. Pourtant, concernant la MTEV, les
études montrant un effet bénéfique de l’aspirine ont été largement
critiquées et les dernières recommandations se sont prononcées
contre l’utilisation de l’aspirine en prévention primaire de la
MVTE, avec le niveau de recommandation le plus élevé
(grade 1A) [59].
L’efficacité prophylactique des HBPM a fait l’objet de plusieurs
études. Palumbo et al. ont montré une réduction du taux de
MTEV de 20 à 3 % au cours du myélome chez les patients sous
énoxaparine et melphalan/thalidomide/prednisone [60]. Barlogie
et al. ont montré une réduction de 34 % du taux de MTEV sous
HBPM dans un groupe de patients traités par
thalidomide/anthracyclines [61]. Globalement, ces études montrent
un effet bénéfique des HBPM, qui semblent plus efficaces que les
antagonistes de la vitamine K à faible dose. Ainsi, Zangari
et al. ont montré que la MTEV est retrouvée chez 34 % des
patients traités par thalidomide et anthracycline sans prophylaxie
[62]. Ce taux reste inchangé par l’introduction de 1 mg
par jour de warfarine, mais est à 15 % après remplacement de la
warfarine par une HBPM. Weber et al. ont également utilisé de
faibles doses de warfarine (1 mg/jour) chez des patients
traités par thalidomide, chez qui, par la suite, l’anticoagulation
par warfarine est continuée ou remplacée par une HBPM. Le taux
de MTEV sous warfarine était de 25 % alors qu’il n’était que de 5 %
avec HBPM [63]. Il faut toutefois signaler que l’effet
antithrombotique de cette dose de 1 mg de warfarine n’est
absolument pas prévisible d’un individu à l’autre et, sans contrôle
de l’INR, il est difficile d’établir des conclusions.
Depuis ces observations d’un lien entre thalidomide et MTEV, les
essais d’efficacité des dérivés de la thalidomide évaluent
systématiquement leur effet thrombogène [64].
Le CC-4047 (Actimid) évalué dans les mêmes populations de
patients en rechute ou atteints d’un myélome réfractaire,
s’accompagnait également d’une augmentation des événements
thromboemboliques par rapport au placebo [65]. Les mécanismes
suggérés sont similaires à ceux décrits pour la thalidomide, avec
signes d’activation de la coagulation et des cellules endothéliales
[66].
Les effets prothrombotiques des nouvelles molécules
antiangiogènes existent également, mais sont difficiles à démontrer
du fait de leur utilisation dans le contexte particulièrement
thrombogène que représentent les tumeurs solides.
Ces molécules ont été dessinées spécifiquement pour inhiber la
vascularisation indispensable à la croissance de la tumeur.
Il est possible qu’en ciblant l’endothélium, elles interfèrent
sur ses propriétés antithrombotiques [67].
La première molécule développée dans cette classe est le
bevacizumab (anticorps monoclonal humanisé anti-VEGF
[Avastin®]). Les essais de phase II évaluant ses
effets dans les cancers coliques métastasés et les cancers
gastriques ont montré une augmentation des accidents hémorragiques
et des accidents thrombotiques veineux et artériels, mais, comme
avec la thalidomide, ces derniers apparaissent lors de
l’association du bevacizumab à une polychimiothérapie [68].
Le sunitinib est une petite molécule synthétique à activité
antityrosine kinase, inhibant la signalisation des récepteurs du
VEGF (et de FLT-3, CSF-1R, et RET) et indiqué dans le traitement
des carcinomes rénaux métastatiques [69] et des tumeurs stromales
gastro-intestinales résistant à l’imatinib (Glivec®).
Des accidents ischémiques cardiaques, dont un infarctus du
myocarde mortel, ont été rapportés dans une étude de phase
3 de même que des accidents hémorragiques [70]. Globalement,
si un effet de ces molécules sur l’hémostase et la thrombose est
probable, la survenue de MTEV est difficile à prédire.
La prophylaxie par héparine actuellement proposée dans les
tumeurs solides a pour cible l’activité procoagulante et
proangiogène de la tumeur plutôt que celle associée au
traitement.
Existe-il des marqueurs biologiques circulants reflétant
l’angiogenèse tumorale ?
L’endothélium est un acteur clé de la croissance de la tumeur, de
la dissémination métastatique, et également la cible des
antiangiogènes. Peut-on, avec des marqueurs circulants simples
reflétant le compartiment endothélial, suivre la progression
tumorale ? Ce compartiment endothélial est représenté par les
cellules endothéliales circulantes, les microparticules
endothéliales, reflets de l’activation cellulaire, et par les
progéniteurs endothéliaux circulants (PEC) (figure 4).
Les cellules endothéliales circulantes ont été décrites il y a
près de 30 ans et, actuellement, elles peuvent être
quantifiées par une méthode certes longue mais standardisée,
l’immuno-séparation magnétique (ciblant l’antigène CD146) suivie de
microscopie à fluorescence [71]. Les discordances observées
dans le nombre de CEC des diverses études publiées proviennent d’un
manque de standardisation des techniques de cytométrie en flux
utilisées. En ce qui concerne le cancer, certaines cellules
tumorales ou des lymphocytes activés pouvant exprimer le CD146, des
marqueurs supplémentaires doivent être associés pour prouver
l’origine endothéliale des cellules dénombrées (facteur Willebrand,
CD31, Ulex europaeus lectine-1). Compte tenu de ces limites, de
nombreux travaux ont toutefois montré une élévation des CEC au
cours de cancers (tableau 2), dont le
nombre diminue en phase de rémission. Il reste à déterminer si
ces CEC sont de simples biomarqueurs de remodelage vasculaire ou
des participants actifs à la progression tumorale. Il est
également possible que ces CEC soient des marqueurs de lésion et
d’activation vasculaire au cours du cancer comme observé au cours
d’autres pathologies (infections, drépanocytose, etc.).
Les PEC décrits en 1997 par Asahara [72] sont originaires
de la moelle osseuse, et des données récentes suggèrent le rôle
majeur de cellules médullaires dans la néovascularisation des
tumeurs. Toutefois, la participation de ces cellules à la formation
des vaisseaux est controversée, la majorité des études mettant en
évidence un faible taux d’incorporation. Toutefois, même à taux
faibles, les PEC ont été retrouvés dans les vaisseaux tumoraux de
patients ayant subi une greffe de moelle d’un donneur de sexe
différent, ce qui prouve leur origine médullaire. De plus, des
études précliniques ont montré une diminution de croissance de la
tumeur lors d’une diminution de la mobilisation des PEC.
La quantification de ces cellules pourrait-elle être
prédictive de l’évolutivité de la maladie ?
De nombreuses données sont rapportées dans la littérature (tableau 2 et pour revue [73]), avec une
quantification de cellules dont le phénotype n’est pas toujours
facile à comparer. Des taux élevés de cellules progénitrices
endothéliales ont récemment été corrélés aux stades métastatiques
des tumeurs solides [74]. Ainsi, il faut distinguer les cellules
quantifiées sur sang total par cytométrie de flux de celles
obtenues après mise en culture des cellules mononucléées totales.
Cette méthode permet d’isoler deux types cellulaires au phénotype
endothélial (positivité pour le facteur Willebrand, VEGFR2, etc.),
définis par leur cinétique d’apparition en culture. Les PEC
précoces (ou CFU-EC pour Colony Forming Unit-Endothelial Cells ou
CFU-Hill pour Colony Forming Unit-Hill, Hill étant l’auteur ayant
décrit une nouvelle méthode de culture de ces cellules maintenant
très largement utilisée et commercialisée), sont des cellules
d’origine monocytaire qui expriment les marqueurs CD45 et
CD14, ont un faible pouvoir prolifératif mais la capacité de
secréter des molécules proangiogènes comme le VEGF et le SDF-1. À
l’inverse, les PEC tardifs (ou ECFC pour Endothelial Colony Forming
Cells) sont des cellules à haut pouvoir prolifératif, qui ne
secrètent pas ou peu de facteurs de croissance. Les PEC
précoces et tardifs dériveraient d’une cellule souche médullaire,
l’hémangioblaste, commune aux lignées endothéliales et
hématopoïétiques. De façon plus générale, autrement qu’en
culture, il est difficile de quantifier spécifiquement les PEC,
événements rares dans la circulation sanguine, par cytométrie en
flux, car ces cellules sont difficiles à différencier des CEC d’une
part, et des précurseurs hématologiques, beaucoup plus nombreux,
d’autre part. Enfin, l’interprétation des taux de CEC/PEC au cours
du cancer est compliquée du fait de la possible interférence avec
les facteurs de croissance que reçoivent ses patients
(principalement EPO, parfois G-CSF). En effet, ces molécules ont
été citées comme mobilisant les PEC.
Pour terminer, le rôle des autres cellules myéloïdes ne doit pas
être écarté, notamment celles qui expriment MMP-9, facilitant la
libération du VEGF, comme certains macrophages infiltrant les
tumeurs, et les plaquettes, sources de MMP-9, d’IL-8 ou encore
de VEGF. Ce dernier, contre lequel des molécules
antiangiogènes sont ciblées (bevacizumab) ne représenterait pas, a
priori, un bon marqueur plasmatique, sérique ou urinaire de
réussite du traitement antiangiogénique [75]. De plus, les
taux de VEGF circulants n’ont pas été corrélés à la mortalité après
un traitement anti-VEGF [76]. Cependant, l’équipe de DePrimo a
montré que, dans le cancer du rein, les taux de VEGF et de ses
récepteurs solubles au cours des cycles de sunitinib
(Sutent®, inhibiteur de tyrosine kinase) pourraient être
différents chez les patients répondeurs et/ou stables contrairement
aux patients chez qui le cancer continue de progresser [77].
Ainsi ces cellules endothéliales circulantes, matures ou
progénitrices, pourraient constituer des biomarqueurs permettant de
refléter la vascularisation tumorale, le remodelage vasculaire
associé et les cellules « angiogènes » recrutées lors d’un
échappement thérapeutique ou d’une aggravation du processus tumoral
et/ou métastatique. Cependant, la physiopathologie de la
modification de ces biomarqueurs vasculaires devra être explorée
afin de comprendre si ces augmentations de CEC, PEC ou de MP sont
le fait d’une angiogenèse perturbée associée à une thrombogénicité
accrue, ou juste un reflet d’une vascularisation anormale ou
excessive.
Tableau 2 Le compartiment endothélial circulant comme
biomarqueur d’angiogenèse tumorale
|
Augmentation des cellules endothéliales circulantes
|
Augmentation des progéniteurs endothéliaux circulants
|
|
Cancers évolutifs Cancer du sein Lymphomes Myélome multiple
Leucémie aiguë myéloïde Leucémie lymphoïde chronique Myélodysplasie
Gliomes Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) Cancer du
rein
|
Cancer du sein Myélome multiple Leucémie aigüe myéloïde
Myélofibrose Cancer gastrique Cancer du poumon Myélodysplasie
Cancer du foie Gliome
|
Conclusion : les héparines sont-elles l’outil
thérapeutique indispensable pour le contrôle
de l’hémostase, de l’angiogenèse
et de la dissémination métastatique ?
Les différents acteurs cellulaires et moléculaires de l’hémostase
semblent être impliqués dans la croissance tumorale, l’angiogenèse
et dans la genèse des métastases. Le bénéfice des HBPM dans le
traitement de la MTEV au cours du cancer est maintenant établi,
mais les résultats des essais suggèrent que les HBPM pourraient
améliorer la survie des patients indépendamment de son effet
prophylactique antithrombotique. Il semblerait que le
traitement par HBPM soit associé à une importante réduction de
mortalité en cas de pathologie tumorale localisée, alors que des
résultats contradictoires sont observés chez les malades
métastatiques. En fait, les études sur l’implication de l’hémostase
et des héparines dans le cancer ont quasiment toujours montré qu’il
n’y avait pas d’influence sur la croissance de la tumeur primitive
mais, en revanche, qu’il y avait une implication dans les processus
de dissémination métastatique, ce qui permettrait d’expliquer les
résultats des études cliniques, avec un bénéfice, en terme de
survie, pour les groupes avec héparines uniquement si la tumeur est
localisée. Ainsi, de nouvelles études cliniques ciblant l’effet
adjuvant des HBPM dans le cancer permettront de confirmer les
premiers résultats, d’identifier les populations chez lesquelles
les HBPM sont les plus efficaces et de définir les schémas
d’administration adéquats. Enfin, la découverte de nouveaux
marqueurs biologiques d’angiogenèse tumorale comme les cellules
endothéliales circulantes ou leurs progéniteurs permettront peut
être de suivre l’efficacité des traitements anticancéreux et
antiangiogènes afin d’ajuster leur posologie.Conflit d’intérêts
: aucun.
Références
1 Dempsey LA, Brunn GJ, Platt JL. Heparanase, a
potential regulator of cell-matrix interactions. Trends Biochem Sci
2000 ; 25 : 349-51.
2 Vlodavsky I, Abboud-Jarrous G, Elkin M,
et al. The impact of heparanese and heparin on cancer
metastasis and angiogenesis. Pathophysiol Haemost Thromb
2006 ; 35 : 116-27.
3 Nadir Y, Brenner B, Gingis-Velitski S,
et al. Heparanase induces tissue factor pathway inhibitor
expression and extracellular accumulation in endothelial and tumor
cells. Thromb Haemost 2008 ; 99 : 133-41.
4 Nadir Y, Brenner B, Gingis-Velitski S,
et al. Heparanase induces tissue factor expression in vascular
endothelial and cancer cells. J Thromb Haemost 2006 ; 4 :
2443-51.
5 Zetser A, Bashenko Y, Edovitsky E,
Levy-Adam F, Vlodavsky I, Ilan N. Heparanase induces
vascular endothelial growth factor expression: correlation with p38
phosphorylation levels and Src activation. Cancer Res 2006 ;
66 : 1455-63.
6 Sorensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH,
Olsen JH, Nielsen GL. The risk of a diagnosis of cancer
after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism. N Engl
J Med 1998 ; 338 : 1169-73.
7 Milsom C, Rak J. Tissue factor and cancer.
Pathophysiol Haemost Thromb 2008 ; 36 : 160-76.
8 Abe K, Shoji M, Chen J, et al. Regulation
of vascular endothelial growth factor production and angiogenesis
by the cytoplasmic tail of tissue factor. Proc Natl Acad Sci USA
1999 ; 96 : 8663-8.
9 Belting M, Dorrell MI, Sandgren S, et al.
Regulation of angiogenesis by tissue factor cytoplasmic domain
signaling. Nat Med 2004 ; 10 : 502-9.
10 Gordon SG, Mielicki WP. Cancer procoagulant: a
factor X activator, tumor marker and growth factor from malignant
tissue. Blood Coagul Fibrinolysis 1997 ; 8 : 73-86.
11 Pedersen LM, Milman N. Prognostic significance of
thrombocytosis in patients with primary lung cancer. Eur Respir J
1996 ; 9 : 1826-30.
12 Suppiah R, Shaheen PE, Elson P, et al.
Thrombocytosis as a prognostic factor for survival in patients with
metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2006 ; 107 :
1793-800.
13 Helley D, Banu E, Bouziane A, et al.
Platelet microparticles: a potential predictive factor of survival
in hormone-refractory prostate cancer patients treated with
docetaxel-based chemotherapy. Eur Urol 2009 ; 56 :
479-85.
14 Ruggeri ZM, Mendolicchio GL. Adhesion mechanisms in
platelet function. Circ Res 2007 ; 100 : 1673-85.
15 Eichholtz T, Jalink K, Fahrenfort I,
Moolenaar WH. The bioactive phospholipid lysophosphatidic acid
is released from activated platelets. Biochem J 1993 ; 291 (Pt
3) : 677-80.
16 Mills GB, Moolenaar WH. The emerging role of
lysophosphatidic acid in cancer. Nat Rev Cancer 2003 ;
3 : 582-91.
17 Kopp HG, Placke T, Salih HR. Platelet-derived
transforming growth factor-beta down-regulates NKG2D thereby
inhibiting natural killer cell antitumor reactivity. Cancer Res
2009 ; 19 : 7775-83.
18 Tsopanoglou NE, Maragoudakis ME. Role of thrombin
in angiogenesis and tumor progression. Semin Thromb Hemost
2004 ; 30 : 63-9.
19 Smadja DM, Basire A, Amelot A, et al.
Thrombin bound to a fibrin clot confers angiogenic and haemostatic
properties on endothelial progenitor cells. J Cell Mol Med
2008 ; 12 : 975-86.
20 Smadja DM, Bièche I, Uzan G. et al. PAR-1
activation on human late endothelial progenitor cells enhances
angiogenesis in vitro with upregulation of the SDF-1/CXCR4 system.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005 ; 25 : 2321-7.
21 Smadja DM, Laurendeau I, Avignon C,
Vidaud M, Aiach M, Gaussem P. The angiopoietin
pathway is modulated by PAR-1 activation on human endothelial
progenitor cells. J Thromb Haemost 2006 ; 4 : 2051-8.
22 Nierodzik ML, Klepfish A, Karpatkin S. Role of
platelets, thrombin, integrin IIb-IIIa, fibronectin and von
Willebrand factor on tumor adhesion in vitro and metastasis in
vivo. Thromb Haemost 1995 ; 74 : 282-90.
23 Liu J, Schuff-Werner P, Steiner M.
Thrombin/thrombin receptor (PAR-1)-mediated induction of IL-8 and
VEGF expression in prostate cancer cells. Biochem Biophys Res
Commun 2006 ; 343 : 183-9.
24 Huang YQ, Li JJ, Hu L, Lee M,
Karpatkin S. Thrombin induces increased expression and
secretion of VEGF from human FS4 fibroblasts, DU145 prostate cells
and CHRF megakaryocytes. Thromb Haemost 2001 ; 86 :
1094-8.
25 Dupuy E, Habib A, Lebret M, Yang R,
Levy-Toledano S, Tobelem G. Thrombin induces angiogenesis
and vascular endothelial growth factor expression in human
endothelial cells: possible relevance to HIF-1alpha. J Thromb
Haemost 2003 ; 1 : 1096-102.
26 Yin YJ, Salah Z, Grisaru-Granovsky S,
et al. Human protease-activated receptor 1 expression in
malignant epithelia: a role in invasiveness. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2003 ; 23 : 940-4.
27 Boire A, Covic L, Agarwal A, Jacques S,
Sherifi S, Kuliopulos A. PAR1 is a matrix
metalloprotease-1 receptor that promotes invasion and tumorigenesis
of breast cancer cells. Cell 2005 ; 120 : 303-13.
28 Nguyen N, Kuliopulos A, Graham RA,
Covic L. Tumor-derived Cyr61(CCN1) promotes stromal matrix
metalloproteinase-1 production and protease-activated receptor
1-dependent migration of breast cancer cells. Cancer Res
2006 ; 66 : 2658-65.
29 Zania P, Kritikou S, Flordellis CS,
Maragoudakis ME, Tsopanoglou NE. Blockade of angiogenesis
by small molecule antagonists to protease-activated receptor-1
(PAR-1): association with endothelial cell growth suppression and
induction of apoptosis. J Pharmacol Exp Ther 2006 ; 318 :
246-54.
30 Hataji O, Taguchi O, Gabazza EC, et al.
Increased circulating levels of thrombin-activatable fibrinolysis
inhibitor in lung cancer patients. Am J Hematol 2004 ;
76 : 214-9.
31 McMahon B, Kwaan HC. The plasminogen activator
system and cancer. Pathophysiol Haemost Thromb 2008 ;
36 : 184-94.
32 Norrby K. Low-molecular-weight heparins and
angiogenesis. APMIS 2006 ; 114 : 79-102.
33 Mousa SA, Mohamed S. Inhibition of endothelial cell
tube formation by the low molecular weight heparin, tinzaparin, is
mediated by tissue factor pathway inhibitor. Thromb Haemost
2004 ; 92 : 627-33.
34 Amirkhosravi A, Mousa SA, Amaya M,
Francis JL. Antimetastatic effect of tinzaparin, a
low-molecular-weight heparin. J Thromb Haemost 2003 ; 1 :
1972-6.
35 Ludwig RJ, Boehme B, Podda M, et al.
Endothelial P-selectin as a target of heparin action in
experimental melanoma lung metastasis. Cancer Res 2004 ;
64 : 2743-50.
36 Stevenson JL, Choi SH, Varki A. Differential
metastasis inhibition by clinically relevant levels of
heparins--correlation with selectin inhibition, not antithrombotic
activity. Clin Cancer Res 2005 ; 11 (19 Pt 1) :
7003-11.
37 Hostettler N, Naggi A, Torri G, et al.
P-selectin- and heparanase-dependent antimetastatic activity of
non-anticoagulant heparins. Faseb J 2007 ; 21 :
3562-72.
38 Nasser NJ, Nevo E, Shafat I, Ilan N,
Vlodavsky I, Avivi A. Adaptive evolution of heparanase in
hypoxia-tolerant Spalax: gene cloning and identification of a
unique splice variant. Proc Natl Acad Sci USA 2005 ;
102 : 15161-6.
39 Katz BZ, Muhl L, Zwang E, et al.
Heparanase modulates heparinoids anticoagulant activities via
non-enzymatic mechanisms. Thromb Haemost 2007 ; 98 :
1193-9.
40 Nasser NJ, Sarig G, Brenner B, et al.
Heparanase neutralizes the anticoagulation properties of heparin
and low-molecular-weight heparin. J Thromb Haemost 2006 ;
4 : 560-5.
41 Kenagy RD, Nikkari ST, Welgus HG,
Clowes AW. Heparin inhibits the induction of three matrix
metalloproteinases (stromelysin, 92-kD gelatinase, and collagenase)
in primate arterial smooth muscle cells. J Clin Invest 1994 ;
93 : 1987-93.
42 Antachopoulos CT, Iliopoulos DC, Gagos S,
et al. In vitro effects of heparin on SW480 tumor cell-matrix
interaction. Anticancer Res 1995 ; 15 : 1411-6.
43 Stevenson JL, Varki A, Borsig L. Heparin
attenuates metastasis mainly due to inhibition of P- and
L-selectin, but non-anticoagulant heparins can have additional
effects. Thromb Res 2007 ; 120 (Suppl 2) : S107-S111.
44 Lee DY, Park K, Kim SK, et al.
Antimetastatic effect of an orally active heparin derivative on
experimentally induced metastasis. Clin Cancer Res 2008 ;
14 : 2841-9.
45 Smorenburg SM, Hettiarachchi RJ, Vink R,
Büller HR. The effects of unfractionated heparin on survival
in patients with malignancy--a systematic review. Thromb Haemost
1999 ; 82 : 1600-4.
46 Lebeau B, Chastang C, Brechot JM, et al.
Subcutaneous heparin treatment increases survival in small cell
lung cancer. “Petites Cellules” Group. Cancer 1994 ; 74 :
38-45.
47 Hettiarachchi RJ, Smorenburg SM, Ginsberg J,
Levine M, Prins MH, Büller HR. Do heparins do more
than just treat thrombosis? The influence of heparins on cancer
spread. Thromb Haemost 1999 ; 82 : 947-52.
48 Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z, et al.
Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival
in advanced cancer: the fragmin advanced malignancy outcome study
(FAMOUS). J Clin Oncol 2004 ; 22 : 1944-8.
49 Altinbas M, Coskun HS, Er O, et al. A
randomized clinical trial of combination chemotherapy with and
without low-molecular-weight heparin in small cell lung cancer. J
Thromb Haemost 2004 ; 2 : 1266-71.
50 Klerk CP, Smorenburg SM, Otten HM, et al.
The effect of low molecular weight heparin on survival in patients
with advanced malignancy. J Clin Oncol 2005 ; 23 :
2130-5.
51 Lee AY, Levine MN, Baker RI, et al.
Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention
of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl
J Med 2003 ; 349 : 146-53.
52 Icli F, Akbulut H, Utkan G, et al. Low
molecular weight heparin (LMWH) increases the efficacy of
cisplatinum plus gemcitabine combination in advanced pancreatic
cancer. J Surg Oncol 2007 ; 95 : 507-12.
53 Lazo-Langner A, Goss GD, Spaans JN,
Rodger MA. The effect of low-molecular-weight heparin on
cancer survival. A systematic review and meta-analysis of
randomized trials. J Thromb Haemost 2007 ; 5 :
729-37.
54 Sideras K, Schaefer PL, Okuno SH, et al.
Low-molecular-weight heparin in patients with advanced cancer: a
phase 3 clinical trial. Mayo Clin Proc 2006 ; 81 :
758-67.
55 Zonder JA, Barlogie B, Durie BG, McCoy J,
Crowley J, Hussein MA. Thrombotic complications in
patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with
lenalidomide and dexamethasone: benefit of aspirin prophylaxis.
Blood 2006 ; 108 : 403 ; (author reply 404).
56 Rajkumar SV, Hayman SR, Lacy MQ, et al.
Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex)
for newly diagnosed myeloma. Blood 2005 ; 106 :
4050-3.
57 Baz R, Li L, Kottke-Marchant K, et al.
The role of aspirin in the prevention of thrombotic complications
of thalidomide and anthracycline-based chemotherapy for multiple
myeloma. Mayo Clin Proc 2005 ; 80 : 1568-74.
58 Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA,
et al. Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated
thrombosis in myeloma. Leukemia 2008 ; 22 : 414-23.
59 Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, et al.
Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference
on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004 ; 126
(3 Suppl) : 338S-400S.
60 Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al.
Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide
compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients
with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet
2006 ; 367 : 825-31.
61 Barlogie B, Tricot G, Anaissie E, et al.
Thalidomide and hematopoietic-cell transplantation for multiple
myeloma. N Engl J Med 2006 ; 354 : 1021-30.
62 Zangari M, Barlogie B, Anaissie E, et al.
Deep vein thrombosis in patients with multiple myeloma treated with
thalidomide and chemotherapy: effects of prophylactic and
therapeutic anticoagulation. Br J Haematol 2004 ; 126 :
715-21.
63 Weber D, Rankin K, Gavino M, Delasalle K,
Alexanian R. Thalidomide alone or with dexamethasone for
previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol 2003 ;
21 : 16-9.
64 Hussein MA. Thromboembolism risk reduction in multiple
myeloma patients treated with immunomodulatory drug combinations.
Thromb Haemost 2006 ; 95 : 924-30.
65 Schey SA, Fields P, Bartlett JB, et al.
Phase I study of an immunomodulatory thalidomide analog, CC-4047,
in relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol
2004 ; 22 : 3269-76.
66 Streetly M, Hunt BJ, Parmar K, Jones R,
Zeldis J, Schey S. Markers of endothelial and haemostatic
function in the treatment of relapsed myeloma with the
immunomodulatory agent Actimid (CC-4047) and their relationship
with venous thrombosis. Eur J Haematol 2005 ; 74 :
293-6.
67 Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging
mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell
1996 ; 86 : 353-64.
68 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W,
et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and
leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med
2004 ; 350 : 2335-42.
69 Rini BI. Vascular endothelial growth factor-targeted
therapy in renal cell carcinoma: current status and future
directions. Clin Cancer Res 2007 ; 13 : 1098-106.
70 Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al.
Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA
2006 ; 295 : 2516-24.
71 Woywodt A, Blann AD, Kirsch T, et al.
Isolation and enumeration of circulating endothelial cells by
immunomagnetic isolation: proposal of a definition and a consensus
protocol. J Thromb Haemost 2006 ; 4 : 671-7.
72 Asahara T, Murohara T, Sullivan A, et al.
Isolation of putative progenitor endothelial cells for
angiogenesis. Science 1997 ; 275 : 964-7.
73 Gao D, Nolan D, McDonnell K, et al. Bone marrow-derived
endothelial progenitor cells contribute to the angiogenic switch in
tumor growth and metastatic progression. Biochim Biophys Acta 2009
; 1796: 33-40.
74 Taylor M, Rössler J, Geoerger B, et al.
High levels of circulating VEGFR2+ Bone marrow-derived progenitor
cells correlate with metastatic disease in patients with pediatric
solid malignancies. Clin Cancer Res 2009 ; 14 :
4561-71.
75 Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E,
et al. Direct evidence that the VEGF-specific antibody
bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat
Med 2004 ; 10 : 145-7.
76 Kindler HL, Friberg G, Singh DA, et al.
Phase II trial of bevacizumab plus gemcitabine in patients with
advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2005 ; 23 :
8033-40.
77 Deprimo SE, Bello CL, Smeraglia J, et al.
Circulating protein biomarkers of pharmacodynamic activity of
sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma:
modulation of VEGF and VEGF-related proteins. J Transl Med
2007 ; 5 : 32.
|
Version imprimable
Version PDF
