ARTICLE
Auteur(s) : Jérôme
Fayette1,2, Pierre Méeus2, Isabelle
Ray-Coquard2,3, Dominique Ranchère2, Philippe
Thiesse2, Anne-Valérie Decouvelaere2,
Marie-Pierre Sunyach2, François Mithieux2,
Séverine Tabone-Eglinger2, Sylvie Bonvalot4,
Jean-Yves Scoazec1, Pierre Paul Bringuier1,
Jean-Michel Coindre5, Binh Bui5, Axel Le
Cesne4, Jean-Yves Blay1,2
1Hôpital Edouard-Herriot, Unité d’oncologie médicale
et Département d’anatomopathologie, Lyon
2Centre Léon-Bérard et Inserm U590
3Gresac (LASS-CNRS FRE 2747), 28 rue Laennec, 69008
Lyon
4Institut Gustave-Roussy, Villejuif
5Institut Bergonié, Bordeaux
Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), qui touchent
majoritairement des adultes âgés de 50 à 70 ans, ont une
incidence estimée à 14 cas par million d’habitants [1]. Les données
disponibles suggèrent que leur oncogenèse est induite dans la
majorité des cas par une seule anomalie génique activatrice portant
sur le gène KIT (récepteur du facteur de croissance des cellules
souches SCF), un récepteur membranaire à tyrosine kinase. Cette
anomalie consiste en une délétion ou une mutation, générant une
protéine constitutivement activée capable de transmettre le signal
intracellulaire. Un nombre plus restreint de GIST comporte une
anomalie non sur KIT, mais sur PDGFRα (récepteur alpha du facteur
de croissance plaquettaire) dont la protéine est également
constitutivement activée.L’imatinib est un inhibiteur spécifique de
KIT et PDGFRα qui a transformé la prise en charge thérapeutique de
cette affection depuis 2000. Cette revue présente les nouveaux
standards du traitement médical des GIST en 2006.
L’imatinib
Comme pour toute tumeur cancéreuse, la prise en charge d’une tumeur
suspecte de correspondre à un GIST nécessite une biopsie, puis un
bilan d’extension mettant en évidence le caractère avancé ou
métastatique du GIST. Actuellement, est recommandée la réalisation
d’un scanner thoraco-abdomino-pelvien. La majorité des métastases
se développent dans le foie ou la cavité péritonéale. La
scintigraphie au 18FDG peut se discuter pour des lésions
suspectes de métastase au scanner (sachant qu’il existe environ
15 % de faux négatifs). Aujourd’hui, en dehors d’essais
thérapeutiques, seul l’imatinib dispose d’une autorisation de mise
sur le marché pour le traitement des GIST métastatiques. Le
traitement débute à la dose quotidienne de 400 mg/j dès la
confirmation diagnostique.
En situation avancée, l’imatinib a transformé le pronostic de
ces tumeurs reconnues insensibles aux cytotoxiques des
chimiothérapies conventionnelles (doxorubicine, ifosfamide…) :
la survie globale médiane des patients en phase avancée est passée
de 9 mois environ à plus de 36 mois. La première
publication [2], qui portait sur 173 patients, démontrait un
taux de réponses objectives (RO) globales de 53,7 % [IC
95 % = 45,3-62] sans réponse complète et un taux de
stabilisation de 27,9% [IC 95 % = 20,8-35,9].
Dans tous les cas, on observe, lors du suivi en imagerie, une
modification complète de l’aspect des lésions qui ne prennent plus
le contraste et apparaissent complètement hypodenses comme on le
verra plus loin. Des échecs primaires (définis comme une
progression dans les 3 mois) sont observés chez 10 % des
patients environ ; globalement, 90 % des GIST vont
bénéficier d’un contrôle tumoral au moins transitoire par imatinib
(RO + SD). Le développement de résistances secondaires est
cependant fréquent. La médiane de survie sans progression (PFS) est
estimée à 24 mois dans la plupart des études [2-4]. Ces
patients, ainsi que ceux qui finissent par développer une
résistance à l’imatinib, ont la possibilité de recevoir d’autres
inhibiteurs de tyrosine-kinase qui ont également une grande
efficacité. L’imatinib peut être efficace dans les GIST qui
n’expriment pas le CD117 en immuno-histochimie ; ces tumeurs
sont généralement pourvues de mutations des récepteurs KIT ou
PDGFRα identifiables en biologique moléculaire [5].
Effets secondaires
Les effets secondaires de l’imatinib sont modérés le plus souvent
jusqu’à des doses quotidiennes de 800 mg/j. Les plus fréquents
(plus de 10 % des cas, tous grades confondus) sont des œdèmes
(74,1 %), surtout péri-orbitaire (47,6 %), des nausées
(52,4 %, surtout lors de l’ingestion du médicament), des
diarrhées (44,9 %), des crampes musculaires (39,5 %), une
asthénie (34,7 %), des éruptions cutanées (30,6 %), des
céphalées (25,9 %), des douleurs abdominales (25,9 %),
des flatulences (21,8 %), des vomissements (12,9 %), des
hémorragies (12,2 %) et une dyspepsie (10,9 %) [2]. La
plupart de ces effets sont faibles à modérés. Aux doses de 400 à
600 mg/j, les toxicités de grades 3-4 surviennent dans 20 à
30 % des cas. Ils s’améliorent généralement à l’arrêt du
traitement ou à la diminution de dose. Ils sont contrôlés par les
diurétiques, les anti-émétiques simples comme les dérivés des
neuroleptiques (nausées) ou bien en répartissant la dose
quotidienne en deux prises. Finalement, la complication la plus
dangereuse est liée à l’efficacité du médicament, qui peut
entraîner sur des lésions volumineuses une hémorragie après fonte
tumorale rapide, pouvant menacer le pronostic vital. Il s’agit
cependant d’une complication rare désormais (< 1 %).
Ainsi, avant de commencer le traitement, une concertation avec les
chirurgiens sera nécessaire pour évaluer le risque d’hémorragie
d’une volumineuse lésion et prévoir une exérèse à froid plutôt
qu’en situation d’urgence lors d’une hémorragie aiguë et massive
[6, 7]. Le métabolisme de l’imatinib implique le cytochrome p540
et, de ce fait, des interactions médicamenteuses sont à craindre.
Finalement, on ne retiendra que le paracétamol et les antivitamines
K comme associations déconseillées.
Suivi des patients traités
Le suivi des GIST traitées par imatinib nous conduit à revoir les
critères traditionnels de réponse tels que ceux du Recist ou de
l’OMS [8]. Les patients bénéficiant d’une réduction de la taille de
leur tumeur ou d’une maladie stabilisée semblent avoir une survie
identique [7, 9]. Même en l’absence de régression tumorale,
certaines modifications tumorales sont visibles dès le premier mois
au scanner. Les lésions qui étaient le plus souvent
hypervasculaires et hétérogènes deviennent homogènes et hypodenses
(( figure 1
)). On retrouve une corrélation anatomoradiologique puisque ces
lésions correspondent soit à une nécrose tumorale, soit à des
hémorragies, soit à une dégénérescence myxoïde [10]. On a vu qu’en
cas d’efficacité de l’imatinib, la lésion tumorale peut rester de
même dimension (28 % des cas) ou diminuer (54 %). Il
existe cependant des cas où l’on peut assister à de fausses
progressions avec une augmentation de la taille tumorale malgré une
authentique réponse mise en évidence par une lésion hypodense ((
figure 1
)), correspondant à une hémorragie intratumorale ou à une
dégénérescence myxoïde [10]. Ce fait illustre clairement que les
critères du Recist doivent être révisés pour l’évaluation des GIST
sous imatinib, et probablement pour celle d’autres thérapeutiques
ciblées.
Les bonnes réponses sont sous-évaluées ; en particulier les
stabilisations, qui ne sont pas considérées comme des réponses
objectives, se traduisent par un bénéfice en survie [9]. Le scanner
est un outil facilement disponible et peu onéreux ; il doit
donc être recommandé pour le suivi des patients sous imatinib. La
scintigraphie au 18FDG a également montré sa très grande
sensibilité. On observe une très nette diminution puis une
diminution de la captation du glucose radioactif des 24 heures
[11]. La réponse en scintigraphie au 18FDG a une valeur
pronostique. En effet, dans une étude chez 17 patients, il a
été réalisé une scintigraphie au 18FGD avant le
traitement par imatinib et après 8 semaines [12]. La réponse
scintigraphique était associée à une survie sans progression à
1 an de 92 % contre 12 % (p = 0,001) chez les
patients non répondeurs. Il faut toutefois souligner qu’environ
20 % des GIST ne fixent pas le 18FDG avant tout
traitement [10] et, dans ce cas, la scintigraphie ne permet pas de
juger de l’efficacité du traitement. En routine, les conférences de
consensus ont conclu que la réalisation d’une scintigraphie au
18FDG n’était pas recommandée, sauf pour éventuellement
mettre en évidence une progression douteuse au scanner ou, après
progression, pour prouver une efficacité précoce de l’augmentation
de dose d’imatinib [10].
Pour suivre les GIST traitées par imatinib, l’équipe du MD
Anderson propose d’étudier la taille et la densité des lésion au
scanner : une étude sur 98 patients montre qu’une diminution
de taille supérieure à 10 % ou une diminution de la densité
supérieure à 15 % étaient plus prédictives de la survie sans
progression que les critères du Recist [13].
Dose recommandée
La dose recommandée pour commencer le traitement est de 400 mg/j.
Dans l’étude B2222, il n’a pas été démontré de différence
significative en termes de taux de réponse entre les doses de 400
et de 600 mg/j [2]. Deux essais de phase III ont été menés
comparant cette dose à une dose double de 400 mg x 2 par jour.
Une étude américaine portant sur 746 patients n’a pas montré de
différence en termes de survie globale (qui était l’objectif
principal de l’étude) : la survie à 2 ans était de
78 % [IC 95 % = 73-82] dans le bras 400 mg/j versus
73 % [IC 95 % = 68-77] dans le bras 800 mg/j], mais
le recul restait limité à la date de la présentation [4]. Il n’est
pas observé non plus de différence statistiquement significative
entre les deux bras pour la survie sans progression à 2 ans
(objectif secondaire) : 50 % [IC 95 % = 45-55] dans
le bras 400 mg/j versus 53 % [IC 95 % = 47-58] dans le
bras 800 mg/j, p > 0,05. En revanche, l’étude STBSG62005 de
l’EORTC, qui a randomisé 946patients, a montré une différence
significative en termes de survie sans progression qui constituait,
à la différence de l’étude américaine, le critère principal. La PFS
à 2 ans était de 50 versus 56 % dans les bras 800 et 400
mg/j (HR = 0,82 ; IC 95 % = 0,69–0,98 [14]. Il n’a pas
été démontré de différence significative pour la survie
globale : 69 et 74 % dans les bras 400 et 800 mg/j.
En revanche, il existe clairement une différence de tolérance
entre les deux bras, retrouvée dans les deux études. Pour l’étude
européenne 62005 de l’EORTC, si globalement seuls 7 % des
patients ont dû arrêter définitivement le traitement pour toxicité,
64 % ont dû l’interrompre temporairement dans le bras 800 mg/j
contre 40 % dans le bras 400 mg/j (p < 0,0001) [14].
L’augmentation des effets secondaires avec l’augmentation de la
dose d’imatinib est significative pour l’œdème, l’anémie, les rashs
cutanés, la fatigue, les nausées, les hémorragies (p < 0,0001
pour chacun des items), la diarrhée (p = 0,0026) et la dyspnée (p =
0,036) [14]. Ainsi, dans la mesure où il n’y a aucune amélioration
de la survie globale en doublant la dose pour une tolérance
nettement inférieure, il est actuellement recommandé de commencer
le traitement à la dose de 400 mg/j. Pour l’évaluation de la survie
globale, le délai est court, mais il sera difficile d’obtenir une
réponse dans la mesure où les patients qui progressent sous
imatinib se voient proposer l’inclusion dans des protocoles
thérapeutiques testant d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase. Il
est très important de noter que, dans ces deux études, les patients
qui progressaient dans le bras 400 mg/j recevaient une dose
quotidienne de 800 mg/j. Il est donc probable que l’augmentation de
la dose rattrape des échecs à faible dose. Cette hypothèse se
vérifie effectivement. Avec un recul suffisant, les doses des 133
patients de la même étude européenne qui étaient dans le bras 400
mg/j et qui progressaient ont donc été augmentées à 800 mg/j [15].
Après augmentation, le bénéfice clinique est de 29 % (2 %
de réponses partielles et 27 % de stabilisations) et la
médiane de survie sans progression est alors de 81 jours. On
dénote 18,1 % de patients vivants sans progression 1 an
après l’augmentation de dose. Actuellement, il est donc recommandé
de commencer le traitement par imatinib à la dose de 400 mg/j et
d’augmenter la dose à 800 mg/j en cas de progression. L’intérêt
d’augmenter la dose à 600 versus 800 mg/j n’est pas établi et
il n’y a pas aujourd’hui de réel consensus sur la question. Cette
question est évaluée dans l’étude BFR14.
Durée du traitement
Dans la mesure où il n’est quasiment pas observé de réponse
complète, il semble logique de poursuivre le traitement au long
cours. Une étude de phase III du groupe Sarcome français a testé
cependant la possibilité de stopper le traitement au bout d’un an
[16]. En effet, malgré sa relative bonne tolérance, l’imatinib en
traitement continu est parfois mal supporté par certains patients
qui souhaitaient pouvoir le stopper. De plus, cette étude pouvait
permettre de déterminer si une administration intermittente
d’imatinib peut retarder l’émergence des résistances. Au bout d’un
an de traitement, la moitié des 159 patients devaient être
randomisés entre deux bras : arrêt ou poursuite du traitement.
Une première analyse intermédiaire chez les 74 premiers
candidats à la randomisation a montré un taux de 62 % de
randomisation avec 23patients dans chaque bras. À 3 mois,
5 (21 %) des patients dans le bras arrêt avaient rechuté
contre aucun dans le bras poursuite. Une réactualisation de cette
étude montre, après 21 mois de suivi médian, que 21/32
(66 %) des patients du bras arrêt contre 4/26 (15 %) du
bras poursuite avaient progressé [17]. La survie sans progression
est statistiquement diminuée à 6 mois dans le bras arrêt (p
< 0,0001). Cependant, la réintroduction de l’imatinib a été
efficace puisqu’il n’y a pas de différence significative en termes
de survie globale à 1 an (89 % dans le bras arrêt versus
87 % ; p = 0,46). Enfin, il n’a pas été observé non plus
de différence significative en termes de qualité de vie entre les
deux bras. À la faveur de ces résultats, l’étude a été
amendée : le délai de la randomisation entre arrêt et
poursuite de traitement a été porté à 3 ans.
Ainsi, aujourd’hui, en dehors d’essais cliniques, l’imatinib
doit être poursuivi jusqu’à progression ou intolérance.
Facteurs prédictifs de réponse
À partir de l’essai 62005 de l’EORTC comparant les deux doses de
400 versus 800 mg/j, divers facteurs pronostiques cliniques et
biologiques ont été recherchés : ressortent comme facteurs
prédictifs indépendants d’une résistance initiale à l’imatinib les
métastases pulmonaires, l’absence de métastase hépatique, un faible
taux d’hémoglobine (< 11,27 g/dl) et un taux élevé de
granulocytes (> 5.109/l) [18]. Pour les
résistances secondaires, on retrouve le taux initial élevé de
granulocytes, un site primitif non gastrique, une tumeur de grande
dimension (> 12 cm) et une faible dose initiale
d’imatinib. L’impact de la faible dose d’imatinib est retrouvé
surtout pour les patients ayant un taux élevé de granulocytes et un
site primitif non gastrique et en dehors de l’intestin grêle.
Il existe également des facteurs moléculaires. Les réponses à
l’imatinib sont corrélées aux mutations des gènes KIT et PDGFRα.
Rappelons que 88 % des GIST présentent une mutation de KIT, la
plus fréquente étant une délétion dans l’exon 11. Parmi 127
patients de l’étude de phase II américaine, ceux ayant une mutation
de l’exon 11 de KIT ont un taux de réponse de 83,5 %
significativement plus important que celui des patients avec une
mutation de l’exon 9 (47,8 % ; p = 0,0006) ou sans
mutation de KIT ou de PDGFRα (0% ; p = 0,0001) [19]. Ces
données se traduisent également par des différences en termes de
survie sans événement et de survie globale. Les analyses
mutationnelles de l’étude européenne confirment ces données :
83 % de réponses pour les patients avec une anomalie de l’exon
11 contre 23 % pour l’ensemble des autres mutations [20]. Dans
l’étude de phase III américaine comparant les deux doses
d’imatinib, une étude mutationnelle a été faite chez 384 patients.
Les patients avec une mutation de l’exon 11 de KIT ont un meilleur
taux de réponse (67 %) que ceux avec une mutation de l’exon 9
(40 %) ou que ceux sans mutation de KIT (39 % ; p =
0,0022) [21]. Ces différences se traduisent également en durée de
réponse avec 576, 306 et 251 jours respectivement.
Des études in vitro montrent que des lignées cellulaires portant
des mutations du PDGFRα sur les exons 12 et 14 sont sensibles à
l’imatinib [22]. Pour l’exon 18, les choses sont beaucoup plus
complexes : globalement, les mutations de cet exon sont
sensibles à l’imatinib, sauf D842V, RD841-842KI et DI842-843IM qui
sont résistantes. Ces données sont importantes dans la mesure où,
dans une étude sur 289 patients avec un GIST muté pour PDGFRα,
il a été retrouvé une mutation du codon D842V chez 181 patients
(62,6 %). Ainsi, en pratique clinique, une mutation du PDGFRα
est plus souvent prédictive d’une résistance à l’imatinib ;
toutefois, les données seraient plus exactes en recherchant
précisément le type d’anomalie moléculaire. Aujourd’hui, la
recherche des mutations de KIT et de PDGFRα n’est pas réalisée en
routine mais il est probable qu’elle deviendra systématique dans un
avenir proche.
Développement de résistance secondaire
La durée médiane de réponse à l’imatinib est de 24 mois
environ du fait de l’apparition de résistances secondaires. Les
mécanismes de développement de cette résistance ont été étudiés. Le
plus pertinent et le plus définitif est probablement l’acquisition
de nouvelles mutations du gène KIT. Dans l’étude américaine qui a
montré une différence en termes de taux de réponse en fonction des
différentes mutations, sur les 127 patients étudiés, il n’existe
pas plus d’une seule mutation activatrice de KIT [19]. Dans une
étude chez 89 patients avec une GIST avancée et traitées par
imatinib, sur les 48 qui ont progressé, 10 ont eu une biopsie avant
le traitement et à la progression [23]. Avant traitement, 8 avaient
une mutation dans l’exon 11 de KIT et 2 dans l’exon 13. À la
progression, les tumeurs de 8 patients ont acquis de nouvelles
mutations dans l’exon 17 ou l’exon 13. Une autre étude confirme ces
données préliminaires [24]. Elle a porté sur 31 patients qui
étaient traités par imatinib et qui ont subi ensuite une résection
chirurgicale. Parmi eux, 13 étaient sensibles à l’imatinib, 3
présentaient une résistance primaire et 15 une résistance
secondaire. Il n’a été retrouvé aucune mutation secondaire dans les
gènes KIT ou PGFRα pour les tumeurs des groupes sensible ou
résistant primaire. En revanche, dans le groupe résistance
secondaire, 7 patients sur 15 (46 %) ont développé une
mutation secondaire. Chacun de ces patients avait une mutation
initiale dans l’exon 11. La majorité de ces mutations secondaires
se développent aussi dans l’exon 17. Un seul patient a montré un
autre type de mutation associée à la progression : une
substitution dans l’exon 14 de KIT (T670I) modifie la poche de
liaison à l’ATP où se fixe l’imatinib [25]. Ainsi le lien de
l’imatinib sur sa cible est diminué, donc son efficacité. Une autre
étude a inclus 12 patients sensibles à l’imatinib (7 avec une
mutation de l’exon 11 et 5 avec une mutation de l’exon 9) dont 5
ont progressé par la suite [26]. L’analyse génétique a montré que
les tumeurs progressives avaient toutes développé une mutation
secondaire (substitution V654A) dans le premier domaine
tyrosine-kinase de la protéine KIT. Une autre étude a recherché des
mutations dans les régions codantes des domaines tyrosine kinase
des gènes KIT et PDGFRα chez 26 GIST résistantes à l’imatinib. Il a
été retrouvé des mutations secondaires de KIT dans 12 tumeurs (les
substitutions V654A, T670I, D716N, D820E, N822K et D816G ; les
3 dernières mutations affectent la boucle d’activation du second
domaine catalytique de KIT et activent la kinase) et dans PGFRα
dans 1 tumeur (substitution D842V). Ces données suggèrent donc que
le développement de la résistance à l’imatinib est en lien
directement avec l’apparition de nouvelles mutations.
Cependant, d’autres mécanismes ont été décrits comme une
amplification des gènes KIT et PDGFRα [27]. Cette même étude montre
2 patients résistants qui ont perdu l’expression de KIT, suggérant
l’existence de mécanismes indépendants de KIT. Cela est renforcé
par le fait qu’il existe malgré tout des résistances secondaires
sans détection de nouvelles mutations. Il a été décrit en
particulier une augmentation de la clairance de l’imatinib avec le
temps (au-delà de 12 mois) [28]. Le déterminant n’est pas
clair mais peut expliquer l’atténuation des effets secondaires dans
le temps et la certaine efficacité de l’augmentation des doses
d’imatinib lors de l’échappement de la tumeur.
La chirurgie
Les résultats spectaculaires de l’imatinib ont changé notre façon
d’appréhender la chirurgie des GIST et, aujourd’hui, il n’est pas
établi qu’il soit utile d’opérer les patients avec une GIST avancée
ou métastatique en cas de réponse à l’imatinib qui rendrait les
patients opérables. De fait, la chirurgie ne dispense pas de la
poursuite de l’imatinib puisque 60 % des patients opérés qui
l’avaient arrêté ont progressé à 6 mois contre 0 % en cas
de reprise [29, 30]. Il s’agit en outre d’une situation rare :
seuls 10 % des patients deviennent opérables [31]. Cependant,
il existe des situations où une chirurgie est bénéfique.
La première situation est la prévention des complications
attendues. On a vu que certaines complications de l’imatinib telles
des hémorragies ou des perforations sur nécrose étaient à craindre
chez des patients ayant de volumineuses masses tumorales. Lors de
la complication, une chirurgie en urgence est alors nécessaire et
elle n’est pas dénuée de morbidité. Il est donc préférable d’opérer
rapidement de façon programmée des patients qui développent de
grosses masses nécrotiques susceptibles de se rompre.
La deuxième indication théorique correspond à la mise en
rémission complète de patients devenus opérables. En effet, compte
tenu de l’apparition de résistances secondaires et de la grande
rareté des réponses complètes, se discute, lors de la réponse
maximale, l’exérèse des reliquats tumoraux. Des études sur 126 et
51 patients initialement non réséquables ont montré après
traitement par imatinib un taux de réséquabilité de 10 à 20 %
[32, 33]. Dans la quasi-totalité des cas, la chirurgie réalisée est
R0. Il s’agit de l’exérèse de métastases hépatiques ou de nodules
de sarcomatose péritonéale.
Une troisième indication théorique concerne les patients avec
une progression localisée. On a vu que deux types d’échappement à
l’imatinib sont possibles. Soit un échappement généralisé qui
touche toutes les lésions de l’organisme, soit un échappement
localisé avec l’apparition d’un clone résistant au sein d’une masse
tumorale [23]. La lésion dans laquelle se développe ce nodule dans
la masse peut être accessible à une chirurgie ou même à une
radiofréquence [34]. Il est toutefois recommandé d’augmenter la
dose d’imatinib après le développement d’une telle résistance pour
éviter l’échappement au niveau des autres sites, le clone résistant
étant supprimé.
Il n’est pas établi que la chirurgie est utile chez des patients
traités pour une GIST avancée. Une étude récente a inclus
69 patients opérés pour diverses indications : tumeur non
opérable d’emblée (localement évoluée ou métastatique) et en
réponse maximale sous imatinib (23 patients), progression localisée
sous imatinib (32 patients) ou progression généralisée sous
imatinib (14 patients). Le recul médian de l’étude est de
14,6 mois. À l’issue du geste chirurgical, 39 % des
patients ont eu une résection complète des lésions, 43 % ont
un résidu minime et 17 % une chirurgie largement incomplète.
Une chirurgie complète ou avec un résidu minime est réalisée chez
89 % des patients stables ou en progression localisée sous
imatinib contre 57 % en cas de progression généralisée. Les
patients avec chirurgie complète ou résidu minime ont une bien
meilleure survie sans progression que les patients avec large
résidu : 12 versus 3 mois (p = 0,007). Cette étude sans
bras témoin ne démontre pas clairement l’utilité d’opérer les
malades métastatiques [35]. L’analyse rétrospective de l’expérience
de Varsovie et de Milan rapportée à l’Asco 2005 montre en réalité
une survie équivalente entre le groupe des patients opérés en
situation de contrôle tumoral et les patients non opérés ;
elle démontre que la totalité des patients opérés en progression
vont progresser secondairement. La place de la chirurgie n’est donc
pas établie.
La situation reste cependant à évaluer en situation néoadjuvante
lorsque l’objectif est de conserver la fonction ou l’organe, par
exemple l’anus pour les tumeurs rectales basses. À quel moment
faut-il opérer dans ce cas ? Dans les études de phase III, le
délai moyen d’obtention d’une réponse partielle sur le scanner est
de l’ordre de 4 mois et 80 % des réponses sont obtenues
après 6 mois de traitement. Après 1 an de traitement, on
observe environ 15 % de re-progressions annuelles et la
médiane de survie sans progression est de 24 mois. La réponse
maximale est atteinte entre 6 mois et 1 an et la
chirurgie est donc à discuter après 6 mois de traitement dès
qu’il n’y a plus d’amélioration entre deux scanners successifs.
Cette stratégie associant traitement néoadjuvant à visée de
résection conservatrice est cependant réservée à des équipes
spécialisées.
Progression sous imatinib après augmentation de dose :
nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase à l’essai
De nombreux inhibiteurs de tyrosine kinase sont en cours de
développement.
Le SU11248 est un inhibiteur de tyrosine kinase par voie orale.
Son spectre est large et il inhibe en particulier les VEGFR1 et 2
impliqués dans l’angiogenèse tumorale mais aussi KIT, PDGFRα,
PDGFRβ et FLT3. Dans une première étude de phase I-II, 97 (92
présentés lors du congrès) patients sont résistants (88 patients)
ou intolérants à l’imatinib (4 patients) [36]. Le schéma
d’administration retenu a été 50 mg/j par voie orale en une
prise pendant 4 semaines suivies de 2 semaines de repos.
Les cycles étaient donc de 6 semaines. Les patients avaient
souvent de nombreuses métastases. Le bénéfice clinique à
6 mois est de 66 % avec 8 % de réponses partielles
et 58 % de stabilisations. Le temps médian à progression est
de 34 semaines [IC 95 % = 3-94] et la médiane de survie
globale n’était pas atteinte après 95 semaines. Les effets
secondaires sont fréquents. Il s’agit principalement d’asthénie
(74 % tous grades), de diarrhées (68 %), de nausées
(54 %), de décoloration cutanée (40 %), d’hyperlipasémie
(30 %), de rashs cutanés (30 %), de mucite (25 %),
d’hypertension artérielle (22 %), ou d’anémie (21 %).
Seuls deux effets secondaires donnent plus de 10 % de toxicité
de grades 3-4 : l’hyperlipasémie (13 %) et l’hypertension
artérielle (11 %). Chez les patients résistants, l’efficacité
du SU11248 varie en fonction du profil moléculaire de la tumeur.
Parmi les tumeurs très sensibles, celles qui présentent une
mutation de l’exon 9 de KIT (15tumeurs), le bénéfice clinique à
6 mois est de 80 % ; en cas de mutation unique de
PDGFRα (1 tumeur), il est de 100 % ; en l’absence de
mutation sur KIT ou PDGFRα (9 tumeurs), il est de 56 % et,
pour les 16 tumeurs présentant une mutation secondaire sur les
exons 13 ou 14 de KIT, de 55 %. En revanche, pour les tumeurs
moins sensibles, en cas de mutation de l’exon 11 de KIT (7
tumeurs), il est à 6 mois de 14 % et de 38 % en cas
de mutation de l’exon 17 de KIT (8 tumeurs). Une actualisation de
l’étude 1 an plus tard montre que 26patients sur les 97 sont
toujours contrôlés par le SU11248 [37]. Devant la très grande
efficacité du SU11248, une étude de phase III est en cours. Il
s’agit d’une étude multicentrique, en double aveugle contre
placebo. Le SU11248 est poursuivi jusqu’à progression ou
intolérance et, en cas de progression, le double aveugle est levé
et les patients du bras placebo se voient proposer le SU11248. Le
schéma de l’étude précédente est adopté, ainsi qu’un schéma avec
prise quotidienne de SU11248. Des résultats préliminaires sur les
312 premiers patients (207 sous SU11248 et 105 sous placebo) ont
été publiés [38]. Avant cross-over, le temps à progression médian
est de 6,3 mois dans le bras SU11248 [IC 95 % = 3,7-7,6]
contre 1,5 mois dans le bras placebo [IC 95% =1-2,3],
soit un HR de 0,335 (p < 0,00001). La médiane de survie globale
est également statistiquement en faveur du bras SU11248 (de l’ordre
de 8 mois pour le bras placebo contre non atteinte à
12 mois pour le bras SU11248) avec un HR de 0,491 (p =
0,00674). On retrouve les effets secondaires déjà décrits du
SU11248. Devant ces très bons résultats, le SU11248 devrait
prochainement obtenir une autorisation de mise sur le marché pour
les patients en échec ou intolérants à l’imatinib.
D’autres inhibiteurs de tyrosine kinase sont en développement
dans les GIST et montrent une certaine efficacité. Le BMS354825 est
un inhibiteur à large spectre qui cible les kinases de la famille
SRC mais aussi KIT, PDGFR, BCR-ABL. Il a été testé en phase I dans
diverses tumeurs solides dont 9 GIST et montre des résultats
intéressants dans les GIST avec, pour un patient, la disparition
d’une ascite liée au GIST et, chez d’autres, la poursuite sans
progression du traitement pendant plus de 3 mois [39].
Dans la cascade de transduction du signal intracellulaire, la
protéine mTOR est un élément clé dans la mesure où elle se situe à
un nœud de convergences de nombreuses voies de signalisation, en
particulier celles de KIT mais aussi de divers autres récepteurs de
tyrosine kinase. En cas d’échappement à l’imatinib, en particulier
si celui-ci n’est pas lié à une nouvelle mutation comme dans
environ 50 % des cas, il est possible que d’autres voies de
signalisation soient activées, voies qui transitent par mTOR. Ainsi
un inhibiteur de mTOR peut jouer un rôle extrêmement important en
bloquant les voies alternatives de signalisation et en restaurant
l’efficacité de l’imatinib. Des essais ont donc été menés
d’association de l’imatinib à des inhibiteurs de mTOR en cas
d’échappement à l’imatinib car ce concept a été prouvé in vitro.
Une étude de phase I-II a inclus 31 patients résistants à
l’imatinib et ayant reçu en association à l’imatinib (600 mg/j) des
doses croissante d’everolimus, un inhibiteur de mTOR. Il a été
observé 8 stabilisations supérieures à 4 mois dont 2 qui se
sont finalement traduites par des réponses partielles [40].
De la même façon que pour mTOR, la voie de la PKC peut être
impliquée dans la résistance à l’imatinib et des études in vitro
ont montré l’efficacité d’inhibiteurs de la PKC avec l’imatinib sur
des cellules résistantes à l’imatinib. Un essai de phase I-II a
inclus 19 patients résistants à l’imatinib [41], qui recevaient de
600 à 1000 mg/j d’imatinib en association avec le PKC412 ,
inhibiteur oral de la PKC. La tolérance est globalement correcte.
Sur les 5 premiers patients évaluables, 2 stabilisations
supérieures à 4 mois ont été observées.
D’autres inhibiteurs de tyrosine kinases sont actuellement à
l’essai dans les GIST résistantes à l’imatinib. On peut citer
l’AMG706 (large spectre d’inhibition de tyrosine kinases), l’AB1010
(testé également en première ligne métastatique) et l’AMN107 dont
les résultats semblent prometteurs. Cette dernière molécule,
l’AMN107, est active sur les mutations secondaires qui apparaissent
dans KIT et qui expliquent le développement de la résistance [42].
Il existe également des essais associant l’imatinib au bevacizumab,
anticorps dirigé contre le VEGF et puissant inhibiteur de la
néoangiogenèse tumorale.
Une nouvelle voie est possible. La protéine de choc thermique
HSP90 protège KIT de la dégradation via le protéasome. Des
inhibiteurs de HSP90 ont donc été développés et testés dans des
tumeurs résistantes à l’imatinib. In vitro, le 17AAG inhibe la
prolifération et entraîne l’apoptose aussi bien de lignées
sensibles que résistantes à l’imatinib [43]. La protéine KIT est
alors dégradée. A noter que cet inhibiteur est sans effet sur une
lignée résistante à l’imatinib caractérisée par une perte de
l’expression de KIT. Des essais cliniques sont donc actuellement en
cours après échec de l’imatinib avec en particulier l’IPI504.
L’imatinib en situation adjuvante
Devant la très nette efficacité de l’imatinib en situation
métastatique, des essais sont actuellement en cours pour le tester
en situation adjuvante en cas de risque de récidive. Une première
étude américaine de phase II en situation adjuvante a débuté. Des
données préliminaires ont déjà été présentées [44]. Cette étude
prévoit d’inclure des patients avec une résection macroscopiquement
complète d’une tumeur exprimant le CD117. Seuls sont inclus des
patients à haut risque de récidive, c’est-à-dire en cas de tumeurs
de plus de 10 cm, de rupture tumorale ou de présence de 1 à 4
métastases péritonéales. Tous les patients reçoivent de l’imatinib
à la dose de 400 mg/j pendant 1 an. La toxicité a été analysée
chez les 106 premiers qui ont reçu l’imatinib pendant 1 an. Sans
surprise, elle est, en situation adjuvante, similaire à celle
observée en situation métastatique et 82 % des patients ont
pris l’imatinib pendant 1 an, dont 68 % à la dose quotidienne
de 400 mg sans interruption. Le recul de cette étude est encore
insuffisant pour déterminer un impact de l’imatinib sur la rechute
des GIST à haut risque. Une étude de phase III est actuellement en
cours. Elle prévoit d’inclure 672 patients et plus de la moitié
sont déjà recrutés. Elle concerne des GIST CD117+ dont la plus
grande dimension est de plus de 3 cm. Les patients reçoivent
400 mg/j d’imatinib ou un placebo. Le critère principal de jugement
est la survie sans rechute. Une étude européenne multicentrique de
phase III est également en cours et vise à inclure 400 patients.
Les patients inclus devront avoir eu une résection
macroscopiquement complète avec un diagnostic prouvé de GIST.
L’expression du CD117 est également nécessaire. Les critères
d’inclusion sont un peu différents de ceux de l’étude
américaine : cette étude s’adresse à des patients avec un
risque intermédiaire de rechute, c’est-à-dire une tumeur d’au moins
5 cm de diamètre ou avec au moins 5 mitoses pour 50 grands
champs. Les patients sont randomisés entre surveillance ou imatinib
à la dose de 400 mg/j pendant 2 ans. Actuellement, le rythme
des inclusions est rapide. On ne dispose pas encore de données
préliminaires.
Conclusion
L’approche des GIST a donc été totalement transformée par la mise à
disposition de l’imatinib. Au-delà de l’intérêt manifeste de cette
découverte pour les patients, c’est toute la cancérologie qui vit
une révolution avec l’apparition des thérapies ciblées sur
l’oncogène causal. Les progrès de la biologie moléculaire
permettent de mettre en évidence les molécules clés de la
cancérogenèse ou de la biologie tumorale et ainsi de créer des
thérapies ciblées. Le développement des nouveaux inhibiteurs de
tyrosine kinase ou d’autres protéines clés présenté ici montre
combien ce domaine est vaste et porteur d’espoir pour l’ensemble de
la cancérologie.
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