ARTICLE
Auteur(s) : Isabelle
Ray-Coquard1,2, Chadi Saba1, Françoise
Ducimetière1,2, Cyril Confavreux1, Fhadi
Rustam1, Pierre Méeus1, Jean-François
Brantus1, Dominique Ranchère-Vince1, Philippe
Thiesse1, Jérome Fayette3, Jean-Yves
Scoazec3, Pierre-Paul Bringuier3, Jean-Michel
Coindre4, Binh Bui5, Sylvie
Bonvalot4, Jean-Yves Blay1,3, Pierre
Biron1, Axel Le Cesne4
1Centre Léon-Bérard et Inserm U590, Lyon
2Gresac (LASS-CNRS FRE 2747), 28, rue Laennec, 69008
Lyon
3Hôpital Edouard-Herriot, Unité d’oncologie médicale et
Département d’anatomopathologie
4Institut Gustave-Roussy, Villejuif
5Institut Bergonié, Bordeaux
Le traitement des GIST a évolué très rapidement au cours des quatre
dernières années. Les objectifs de cette exposition de cas
cliniques sont de montrer les points consensuels et les
interrogations des experts internationaux dans la prise en charge
optimale des patients présentant des GIST à des stades localisés et
avancés, ainsi que les orientations de recherche du futur.Parmi les
principaux points consensuels identifiés, l’examen histologique
avec analyse immunohistochimique à l’aide des marqueurs CD117,
CD34, PS100, desmine et SMA a été considéré comme l’examen standard
[1]. Le recours à la biologie moléculaire pour l’identification de
la mutation des gènes KIT et PDGFRA, qui était un examen proposé en
option pour les GIST présentant une coloration négative au CD117
par ailleurs, a été considéré comme une approche expérimentale.La
résection tumorale complète, incluant des marges tumorales
négatives, a également été identifiée comme une intervention
standard. En revanche, l’administration d’imatinib comme traitement
adjuvant après résection tumorale optimale ou comme traitement
néoadjuvant est considérée comme une approche expérimentale à
effectuer dans des études cliniques prospectives ; l’imatinib
doit être instauré au moment du diagnostic de récidive métastatique
et administré jusqu’à l’apparition d’une intolérance ou d’une
progression de la maladie.Les critères optimaux de réponse tumorale
à l’imatinib ne sont pas normalisés et doivent inclure non
seulement la réduction de taille de la tumeur ou une stabilisation
de la maladie mais aussi une diminution de la densité tumorale
(unités Hounsfield) sur la tomodensitométrie et de l’activité
métabolique (c’est-à-dire une diminution de la captation de FDG sur
TEP) [2]. Chez une proportion importante de patients, le traitement
par imatinib peut être accompagné d’une réponse pathologique, avec
stabilisation de la maladie, voire augmentation de la taille de la
tumeur, mais les données dont on dispose montrent que la survie de
ces patients est comparable à celle des patients présentant une
réponse tumorale classique.La résection des métastases est
considérée comme une intervention expérimentale. En cas de maladie
démontrée comme non réséquable et/ou métastatique, les experts
recommandent un traitement immédiat par l’imatinib 400 mg/j,
qui est la dose actuellement recommandée dans le traitement de
première ligne, puisque aucune amélioration de la survie globale
n’a été rapportée dans deux grandes études randomisées prospectives
comparant les posologies de 400 et 800 mg en traitement de
première ligne par l’imatinib. Enfin, en l’absence d’autres
traitements efficaces, l’imatinib devrait être donné jusqu’à la
progression, l’intolérance ou le refus du patient [3].
Cas cliniques
Place de l’imatinib en situation néoadjuvante
Une femme de 61 ans sans antécédent particulier consulte pour
fatigue et œdèmes des membres inférieurs. Le premier bilan du
médecin traitant révèle une anémie et découvre des œdèmes
bilatéraux. Un scanner abdominopelvien relève une masse
rétropéritonéale (6 x 7 cm) dans la région pancréatique fixée
à la veine cave inférieure (figures 1 et 2). Le scanner
montre l’absence de plan de clivage entre la tumeur et la veine
cave inférieure. Une échoendoscopie est réalisée montrant une masse
dans la deuxième portion du duodénum et la biopsie confirme le
diagnostic de GIST CD177-positif en immunohistochimie. Sur les
données du scanner, la patiente est considérée non opérable
d’emblée et un traitement par imatinib (400 mg/j) est démarré
dans le but de diminuer la masse tumorale et de rendre la patiente
opérable dans de bonnes conditions. Après 12 mois de
traitement par imatinib, la scanner confirme une excellente réponse
partielle (figures 3 et 4) permettant la réalisation d’une
duodénopancréatectomie partielle. Le compte rendu histologique
confirme la présence d’une masse tumorale de 3 x 3,5 cm de
tissu tumoral fibreux présentant quelques rares cellules fusiformes
KIT-positives (nécrose tumorale > 95 %) d’exérèse complète.
Aucun traitement par imatinib n’a été instauré en postopératoire.
Dix-huit mois après le geste chirurgical, la patiente était
toujours sans signe de rechute de sa pathologie et sans signe
fonctionnel liés au geste chirurgical.
L’expérience chirurgicale acquise nous a montré la toxicité très
acceptable de l’imatinib en préopératoire, l’absence de
complication postopératoire plus fréquente comme les problèmes de
cicatrisation ou d’augmentation de saignements per ou
postopératoires. En revanche, il est important de différencier la
tumeur avancée non opérable d’emblée pour laquelle l’imatinib est
le standard thérapeutique, de la tumeur localement avancée opérable
d’emblée pour laquelle la mise sous imatinib doit se faire dans le
cadre d’essais thérapeutiques. Aucune donnée scientifique ne
justifie l’utilisation de l’imatinib en traitement néoadjuvant
lorsqu’une chirurgie initiale non mutilante est possible. Le
traitement néoadjuvant de principe n’est pas recommandé en dehors
d’une étude clinique lorsque la nature (conservatrice ou non) du
geste chirurgical ne sera pas modifiée par le traitement
préopératoire. Pour les patients mis sous imatinib d’emblée, se
pose la question du délai opératoire (quand ?), de
l’évaluation de la réponse à l’imatinib (variabilité/diversité de
réponse selon les sites tumoraux), de l’attitude en cas
d’apparition de nouvelles lésions en préopératoire et, enfin,
de la nécessité d’un traitement postopératoire et de sa durée. La
chirurgie doit être réalisée après une réduction suffisante (entre
4 et 12 mois) [4]. Cependant, l’intérêt certain de la
poursuite de l’imatinib en postopératoire est actuellement sans
réponse. En effet, si la maladie est localement avancée, le risque
de rechute après chirurgie même complète dépasse 50 % [5].
L’imatinib néoadjuvant ne peut être considéré comme une
procédure de routine et ne devrait être prescrit que par une équipe
multidisciplinaire spécialisée, rompue à la prise en charge de ces
tumeurs, notamment dans un centre en charge de l’organisation du
recours et de l’innovation (mesure 30 du plan Cancer). Il est donc
nécessaire d’inclure les patients dans les essais thérapeutiques
posant la question de l’intérêt de l’imatinib en situation
néoadjuvante puis adjuvante sur des GIST localement avancées,
études qui permettront par ailleurs d’appréhender le rôle de
l’imatinib dans la modification de l’histoire naturelle de la
maladie.
Place de l’imatinib en situation adjuvante
Un patient de 40 ans, pris en charge pour des douleurs
digestives, bénéficie d’une hémicolectomie droite pour une tumeur
maligne volumineuse. La résection est considérée complète par le
chirurgien. Le compte rendu histologique décrit une volumineuse
tumeur rompue de 10 cm, mésentérique, identifiée comme une
tumeur stromale gastro-intestinale CD117-positive, présentant un
index mitotique supérieur à 10 mitoses/50 HPF, classée dans les
tumeurs à très haut risque de rechute. Les marges histologiques
sont considérées saines par le pathologiste. Le patient refuse
d’être inclus dans le protocole GSF/EORTC62024 randomisant les
patients présentant une GIST localisée réséquée complètement entre
surveillance et imatinib 400 mg/j pendant 2 ans. Le
patient a donc été surveillé radiologiquement tous les 3 mois
[6]. Il a présenté une rechute multimétastatique (hépatique et
mésentérique) 11 mois plus tard. Le chirurgien a réalisé une
chirurgie d’exérèse complète mésentérique et une hépatectomie
droite puis imatinib 400 mg/j a été instauré. Un an après, la
maladie est toujours contrôlée sans signe d’évolutivité.
La présence de nombreux facteurs de risque chez ce patient,
notamment la masse tumorale, la rupture tumorale et l’index
mitotique, suggère l’intérêt de proposer l’imatinib après la
chirurgie, ce qui doit cependant n’être effectué que dans le cadre
d’un essai randomisé. Le seul essai actuellement ouvert en France
est l’essai intergroupe 62024 de l’EORTC STBSG, en partenariat avec
le groupe Sarcome français et la Fédération française de
cancérologie digestive (FFCD), à travers le Bureau d’étude clinique
de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer
(FNCLCC). Le rationnel pour proposer l’imatinib en situation
adjuvante après chirurgie d’une tumeur localisée repose sur la
fréquence des récidives chez les patients à risque intermédiaire et
élevé. En effet, 54 % des patients à « haut risque »
ont une récidive tumorale ou encore 73 % des patients avec une
maladie maligne rechutent. Le temps médian de rechute est de
7 mois à 2 ans. Dans les séries où le suivi est prolongé,
moins de 10 % des patients sont vivants sans récidive après
10 ans [7]. L’autre argument important est l’efficacité de
l’imatinib en situation métastatique et sa tolérance. L’objectif de
ce traitement complémentaire est de réduire, voire d’éviter, le
risque de rechute afin d’améliorer la survie des patients.
Cependant, sans essai randomisé prospectif disponible, nous ne
pouvons pas répondre formellement. En effet, même si d’autres
thérapeutiques, notamment ciblées, ont confirmé leur bénéfice en
situation adjuvante sur la survie globale des patients (par ex.
trastuzumab dans le cancer du sein HER2+++), le bénéfice d’un
traitement par imatinib adjuvant reste à établir. Il n’est pas
certain que l’imatinib soit efficace pour les GIST en cas de
maladie résiduelle microscopique. Par ailleurs, la re-progression
des patients sous imatinib en situation métastatique nous a montré
la possibilité de résistances acquises sous traitement qui
pourraient, en théorie, être majorées en cas d’utilisation de
l’imatinib plus précocement [8]. Le dernier aspect abordé par les
essais prospectifs de phase III actuels concernant l’utilisation de
l’imatinib en situation adjuvante est la durée optimale de
traitement adjuvant. Cette question sera en partie résolue puisque
les deux essais internationaux n’ont pas choisi la même durée de
traitement (1 ou 2 ans) selon l’étude. Quoi qu’il en soit, les
recommandations internationales et nationales de la conférence de
consensus de 2004 sont soit l’inclusion des patients dans les
essais thérapeutiques, soit une surveillance régulière clinique et
radiologique mais pas d’utilisation de l’imatinib en adjuvant hors
essais thérapeutiques [9].
Rechute focale sous imatinib
Cet homme de 70 ans a présenté en avril 2000 une GIST
gastrique diagnostiquée du fait de douleurs abdominales. La tumeur
mesurant 6 cm, CD177-positive, avec un index mitotique
supérieur à 10 mitoses/50 HPF, a été réséquée en totalité. Quatre
mois plus tard, le patient présente une rechute métastatique
multiple péritonéale pour laquelle une nouvelle résection
chirurgicale est réalisée et considérée comme microscopiquement
complète. Trois mois plus tard (février 2001), il présente de
nouvelles lésions métastatiques hépatiques et péritonéales dont la
plus volumineuse mesure 22 cm. L’imatinib étant disponible
dans le cadre de l’essai EORTC, il reçoit le traitement à la dose
initiale de 800 mg/j. Le dosage est diminué au bout de
4 mois à 600 mg/j pour toxicité. Après 6 mois de
traitement, le patient est considéré en réponse partielle et
présente un bon état général. Sur les données de masses tumorales
volumineuses, il est discuté un geste chirurgical d’exérèse
partielle des lésions péritonéales. Le patient refuse
l’intervention. En mars 2002, le scanner révèle une légère
augmentation (< 20 %) de la métastase péritonéale la plus
volumineuse sans atteindre les critères de progression Recist ((
figure 5 )A). En
juin 2002, le patient bénéficie d’une résection
macroscopiquement complète de cette lésion qui retrouve de
nombreuses cellules de GIST CD117-positives (figures 5B et 6). Le
traitement par imatinib 800 mg/j est alors repris. Entre le
geste chirurgical et la reprise de l’imatinib (10 jours), un
nodule tumoral s’est développé dans la paroi abdominale (( figure 5C )). Avec la
réintroduction de l’imatinib, il reste stable pendant 6 mois.
Malheureusement, de nombreux nodules tumoraux apparaissent et le
patient décède 3 mois plus tard sous chimiothérapie par
vinorelbine (tableau 1( Tableau 1 )).
Chez les patients métastatiques ou en rechute, la maladie
devient systémique et, avant l’introduction de l’imatinib, elle
était rapidement fatale [9-11]. Aujourd’hui, d’après les résultats
des traitements systémiques, il faut reconsidérer le principe de la
métastasectomie dans la prise en charge des GIST. Le cas de ce
patient souligne plusieurs questions qui sont à ce jour sans
réponse :
- – Doit-on proposer une chirurgie à un patient rendu
opérable de sa (ses) métastase(s) par l’imatinib ?
- – Doit-on proposer une chirurgie
« préventive » des masses tumorales métastatiques à fort
risque de complications (rupture, hémorragies…) ?
- – Chez ces patients, si le compte rendu histologique ne
retrouve pas de lésion vivace, doit-on poursuivre
l’imatinib ?
À ce jour, l’intérêt de la chirurgie en situation métastatique
n’est pas établi et les données disponibles ne suggèrent pas que
les patients opérés bénéficient d’une survie sans progression ou
globale augmentée. Ce traitement, s’il est pratiqué, doit l’être
après consultation multidisciplinaire, et réservé à certains
patients présentant une lésion unique ou de faible taille [9].
L’indication d’exérèse des reliquats solides tumoraux peut être
discutée au moment où la réponse morphologique est maximale (4 à
12 mois) avant l’apparition des résistances secondaires.
L’ablation des métastases peut être réalisée par résection
chirurgicale ou destruction (radiofréquence, cryochirurgie, etc.)
(( figure 6 )).
Même si l’exérèse secondaire de ces reliquats solides est possible,
il n’est pas certain qu’elle soit utile en termes de survie globale
et cette démarche doit faire l’objet d’un essai prospectif.
Certains sous-groupes de patients bénéficient vraisemblablement de
l’exérèse secondaire de gros reliquats macroscopiques quand ceux-ci
hypothèquent à court terme la survie par une complication :
risque de rupture de grosses masses nécrotiques, compression ou
saignement. Les résistances clonales (poursuite évolutive d’une
seule cible) peuvent également faire l’objet d’un traitement focal
[13].
En cas d’exérèse incomplète, l’imatinib ne devrait pas être
arrêté ou, si c’est le cas, le moins longtemps possible (arrêt la
veille de l’intervention et reprise dès que le transit est
restauré), en raison du risque de reprise évolutive dans cette
situation.
Tableau 1 Chirurgie d’intervalle : essais
randomisés
|
Chimiothérapie
|
CP/AP
|
CP
|
TP
|
|
- 6 cycles initiaux
|
(8 cycles)
|
84 %
|
95 %
|
|
- chimiothérapie consolidation
|
0
|
35 %
|
11 %
|
|
Chirurgie d’intervalle
|
|
|
|
|
- Randomisées
|
37 pts
|
140 pts
|
216 pts
|
|
- Réalisées
|
25 (68 %) + 1 cas
|
127 (91 %)
|
201 (9)
|
|
- Par chirurgien spécialisé
|
50 %
|
NP
|
99 %
|
|
État lésionnel
|
|
|
|
|
- RC d’emblée
|
4 (15 %)
|
22 (17 %)
|
NP
|
|
- RC post-opératoire
|
5 (20 %)
|
48 (38 %)
|
NP
|
|
- Chirurgie optimale
|
14 (53)
|
33 (26 %)
|
168 (84 %)
|
|
- Chirurgie suboptimale
|
7 (27 %)
|
46 (36 %)
|
33 (16 %)
|
|
Complications chirurgie d’intervalle
|
|
|
|
|
- Complications postopératoires
|
9 (35 %)
|
18 (14 %)
|
NP
|
|
- dont sévères
|
|
4 (15 %)
|
4 (3 %)
|
|
Chirurgie second look
|
0
|
37 %
|
2 %
|
|
- Prolongation de durée de traitement dans le groupe chirurgie
|
14 j
|
24 j
|
24 j
|
|
- Suivi médian
|
48 mois
|
50 % > 42 mois
|
47 mois
|
|
Survie globale médiane
|
|
|
|
|
- Survie chirurgie d’intervalle
|
15 mois
|
26 mois
|
36,2 mois
|
|
- Survie chimiothérapie seule
|
12 mois
|
20 mois
|
35,7 mois
|
|
P
|
NS
|
0,012
|
NS
|
Progression sous imatinib
L’histoire de ce patient de 44 ans commence en juin 1997
par l’exérèse initiale complète d’une tumeur stromale gastrique de
plus de 5 cm, à index mitotique élevé. Le patient bénéficie
d’une chimiothérapie adjuvante par doxorubicine-ifosfamide.
Malheureusement, en 1998, on note une rechute hépatique et
péritonéale. Le patient est réopéré et la résection chirurgicale
est considérée complète R1. En septembre 1999, il présente un
syndrome occlusif révélant une nouvelle rechute péritonéale et une
nouvelle résection chirurgicale est réalisée. Entre
septembre 1999 et août 2001, le patient va bénéficier de
quatre autres exérèses tumorales péritonéales. En août 2001,
il présente une nouvelle récidive péritonéale, hépatique et
pleurale (( figure 7 )). Un
traitement par imatinib 400 mg/j est mis en place. Le scanner
à 6 mois confirme la réponse partielle sur les lésions
pleurales, péritonéales et hépatiques (( figure 8 )). En
juin 2004, la réapparition de douleurs abdominales fait
suspecter une nouvelle évolution tumorale qui est confirmée par le
scanner (( figure 9 )). Le
patient bénéficie d’une augmentation des doses d’imatinib à
800 mg/j. Cette modification permet une stabilisation de la
maladie jusqu’en janvier 2005. À ce moment-là, le patient est
inclus dans un protocole évaluant l’intérêt d’une autre tyrosine
kinase (sunitinib) qui permet une stabilisation de la maladie
jusqu’à ce jour.
En cas de résistance multifocale, l’augmentation de la posologie
de l’imatinib à 800 mg/j est recommandée. En cas de
progression nette à la posologie de 400 mg/j, une augmentation
à 800 mg/j apporte des réponses ou un contrôle tumoral
prolongé chez un tiers des patients dans les deux études ayant posé
cette question avec une survie sans progression à 12 mois de
respectivement 18 et 30 % dans les deux études [12]. En cas de
progression à la dose de 800 mg/j, les experts s’accordent à
recommander un maintien du traitement si une thérapeutique
alternative n’est pas mise en place. En effet, à l’arrêt de
l’imatinib, un phénomène de rebond a été rapporté dans plusieurs
études [14] (( figure 10 )). Ce point
doit être confirmé dans des études futures. Ces patients peuvent
également être inclus dans des programmes de développement clinique
de nouvelles molécules. Selon les experts, aucune chimiothérapie
cytotoxique n’a été rapportée comme étant efficace dans ce cas.
Dans la situation de résistance multifocale, le rôle de la
chirurgie des métastases (résection de métastases hépatiques et/ou
péritonéales, destruction par radiofréquence, cryochirurgie) n’est
pas établi.
Discussion et commentaires
Actuellement, la prise en charge des GIST en phase localisée repose
sur la chirurgie, l’imatinib en situation adjuvante restant à
évaluer dans cette situation. En revanche, en situation avancée,
elle repose sur imatinib en première ligne, la chirurgie restant à
évaluer. Comme cela a été illustré par ces différents cas
cliniques, l’approche pluridisciplinaire intégrant des experts de
la chirurgie, des oncologues médicaux, des pathologistes, des
radiologues et des gastroentérologues est nécessaire pour le
diagnostic, le traitement et l’articulation de la prise en charge
des GIST en phase avancée. Ces tumeurs ne peuvent être prises ne
charge par un praticien seul.
Les données des essais thérapeutiques en cours concernant
l’utilisation de l’imatinib en situation adjuvante ou néoadjuvante
sont attendues pour établir son intérêt chez les patients
présentant des tumeurs opérables. Le taux de réponse élevé et la
survie sans rechute améliorée pour les patients non opérables
constituent le rationnel de l’évaluation de ce traitement dans un
contexte adjuvant ; l’émergence de résistances secondaires
rapides constitue cependant un risque qui reste à évaluer.
Deux recommandations cependant semblent acquises : la
première est le bénéfice de l’augmentation des doses à
800 mg/j pour les patients progressant sous 400 mg/j en
dehors de traitements alternatifs disponibles. L’expérience du
dernier cas clinique avec la reprogression rapide à l’arrêt
d’imatinib est rapportée par d’autres auteurs [3] ; elle
suggère la nécessité impérative de poursuivre l’imatinib même en
cas de réponse complète radiologique.
Depuis 2000, le traitement des GIST localisées et avancées par
l’imatinib est devenu le modèle de thérapeutique ciblée sur des
tumeurs solides modifiant les stratégies de prise en charge des
GIST. La réunion consensuelle de l’ESMO a permis d’identifier des
recommandations concernant la prise en charge de ces tumeurs avec
les spécialistes internationaux [9, 10].
Références
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