Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de l‘ovaire (mise à jour 2004)

ARTICLE

Auteur(s) : François Eisinger^1,2 (Coord.), Brigitte Bressac^3,4, Damienne Castaigne⁵, Pierre-Henri Cottu⁶, Jacques Lansac⁷, Jean-Pierre Lefranc⁸, Anne Lesur⁹, Catherine Noguès^10,11, Janine Pierret¹², Séverine Puy-Pernias¹³, Hagay Sobol^2,14, Anne Tardivon¹⁵, Henri Tristant¹⁶, Richard Villet¹⁷

¹ Médecin Interniste Département d’Oncogénétique, Institut Paoli-Calmettes, 232, bd Sainte Marguerite, 13009 Marseille
² Inserm E9939, 232, bd Sainte-Marguerite, 13009 Marseille
³ Génétique moléculaire, Service de génétique, Institut Gustave-Roussy, 3, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif Cedex
⁴ UPR 2169 CNRS, 3, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif Cedex
⁵ Chirurgien chirurgie gynécologique, Institut Gustave-Roussy, 3, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif Cedex
⁶ Oncologue médical, Groupe hospitalier Diaconesses, Croix St-Simon, Site Reuilly, 18, rue du Sergent-Bauchat, 75012 Paris
⁷ Chirurgien, Département de gynécologie obstétrique, CHU Bretonneau, 37034 Tours Cedex
⁸ Chirurgien, Service de chirurgie gynécologique et mammaire, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris
⁹ Gynécologue, Centre Alexis-Vautrin, avenue de Bourgogne, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy Cedex
¹⁰ Santé publique, Département de statistiques, Centre René-Huguenin, 35, rue Daily, 92210 Saint-Cloud
¹¹ Inserm E0017, Centre René-Huguenin, 35, rue Daily, 92210 Saint-Cloud
¹² Sociologue, Directeur de recherche CNRS, Cermes, Site CNRS, 7, rue Guy-Môquet, 94801 Villejuif Cedex
¹³ Psychologue clinicienne, Institut Sainte-Catherine, Chemin du Lavarin, 84082 Avignon Cedex
¹⁴ Généticien, Département d’oncogénétique, Institut Paoli-Calmettes, 232, bd Sainte-Marguerite, 13009 Marseille
¹⁵ Spécialiste en imagerie médicale, Imagerie médicale, section Médicale, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75248 Paris Cedex 05
¹⁶ Spécialiste en imagerie médicale, Institut de radiologie de Paris, 31, avenue Hoche, 75008 Paris
¹⁷ Chirurgien, Groupe hospitalier Diaconesses, Croix St-Simon, Site Reuilly, 18, rue du Sergent-Bauchat, 75012 Paris

Ce travail, réalisé à la demande du ministère de la Santé, est une mise à jour des recommandations Inserm-FNCLCC publiées en 1998 et 1999 [1, 2]. Plus de 75 % des références scientifiques utilisées dans le rapport ont été publiées en 1998 et après.

Cette activité médicale n’est encore ni stabilisée, ni évaluée selon les niveaux de preuves les plus élevés. Le texte présenté s’appuie sur un travail réalisé pendant 12 mois par un groupe d’experts réunis par la Direction générale de la Santé à la demande du ministère de la Santé. Pour ce travail, les experts ont bénéficié d’une formation assurée par l’Inserm, l’Anaes et le groupe SOR de la FNCLCC.

Le problème qui a été abordé dans ce texte est celui de gènes de prédisposition, c’est-à-dire de gènes dont les mutations constitutionnelles délétères induisent un sur-risque très important de cancers, en termes de risque absolu.

Dans ce domaine, plus encore qu’ailleurs, il est fondamental de respecter le choix des individus et de les faire participer aux décisions médicales [3].

Épidémiologie

Part attribuable, fréquence, risques principaux

Concernant le nombre de ces cancers se développant chez des personnes ayant une prédisposition d’origine génétique, le chiffre de 5 % peut être retenu [4]. On estime ainsi qu’annuellement, en France, 2 000 nouveaux cas de cancers du sein et 200 cancers de l’ovaire seraient liés à une prédisposition génétique constitutionnelle. La fréquence des personnes porteuses d’une mutation constitutionnelle délétère (MCD) de BRCA1 ou BRCA2 peut être estimée entre 1 personne sur 300 et 1 personne sur 800, soit de l’ordre de 17 000 à 45 000 femmes ayant de 30 à 69 ans.
Les estimations des risques de développer un cancer pour les femmes ayant une altération du gène BRCA1 ou du gène BRCA2 sont très variables selon les études. On peut estimer que les femmes porteuses d’une MCD ont [5-10] :
– de l’ordre de 40 à 85 % de risque de développer un cancer du sein avant 70 ans, alors que ce risque est de l’ordre de 10 % dans la population générale ;
– entre 10 % et 63 % de risque de développer un cancer de l’ovaire avant 70 ans, alors que ce risque est de l’ordre de 1 % dans la population générale.
Ce risque est cependant assez différent selon qu’il s’agit d’une MCD de BRCA1 ou de BRCA2. Dans la synthèse réalisée par Antoniou et al. [10], le risque de cancer du sein à 70 ans est de 65 % (IC95 % = 44-78) pour BRCA1 et de 45 % (IC 95 % = 31-56) pour BRCA2. Le risque de cancer de l’ovaire est de 39 % (IC 95 % = 18-54) pour BRCA1 et de 11 % (IC95 % = 2,4-19) pour BRCA2. À partir des données de cette publication, on peut estimer que le risque d’être atteinte d’un cancer de l’ovaire avant 45 ans est de l’ordre de 10 % en cas de mutation de BRCA1 et de moins de 1 % en cas de mutation de BRCA2. Pour le risque de cancer du sein, les chiffres sont de l’ordre de 25 % pour BRCA1 et 7 % pour BRCA2.
Concernant le risque annuel de cancer controlatéral d’une femme atteinte d’un cancer du sein, il peut être estimé [11] entre 3,8 et 6,4 % pour BRCA1 et entre 2,1 et 4,2 % pour BRCA2.
La question d’un pronostic différent des cancers du sein ou de l’ovaire se développant chez des femmes ayant des MCD de BRCA est toujours en débat. Les différences ont été jugées faibles par le groupe d’experts et, à ce jour, sans impact sur les décisions thérapeutiques.

Spectre d’expression tumorale en dehors du cancer du sein et de l’ovaire

Chez les porteurs de MCD de BRCA, les risques principaux concernent le sein et l’ovaire (tableau 1). Un certain nombre d’études rapportent également des risques accrus pour d’autres cancers [9, 12-14] ; néanmoins, en particulier pour des raisons de biais méthodologiques, il semble difficile pour l’instant, de tenir compte de ces éventuels sur-risques dans la prise en charge.

On peut globalement retenir :
– un sur-risque probable de cancer du pancréas, en particulier pour BRCA2 ;
– un sur-risque possible de cancer de la prostate ;
– la non-confirmation du risque de mélanome ;
– le très important sur-risque de cancer des trompes de Fallope ;
– l’absence très probable de sur-risque de cancer colorectal, la position est donc de ne pas tenir compte de l’histoire familiale sein-ovaire ou de MCD de BRCA pour définir les meilleures stratégies de prise en charge préventives du cancer colorectal qui seront donc celles établies par la conférence de consensus [15].

Histoire familiale, MCD et risques de cancer

Il n’est pas possible, à ce jour, de décider si l’interprétation « clinique » des MCD, c’est-à-dire le niveau de risque évalué, doit ou non tenir compte de l’histoire familiale (peu ou, au contraire, de nombreux cas de cancer).
Dans le même ordre d’idée, en cas d’absence de mutation délétère identifiée à titre individuel dans une famille BRCA+ avec de nombreux cas, il n’est pas possible aujourd’hui de définir s’il existe un réel retour au niveau du risque de la population standard ou la persistance d’un risque légèrement plus élevé. Néanmoins, les experts de ce groupe de travail estiment que la première hypothèse est la plus probable.

Spectre d’expression tumorale en cas de cancers multiples atteignant une seule personne

Au vu des données analysées, l’hypothèse retenue est celle de l’indépendance des événements.
Aucun argument (en dehors des différences BRCA1/BRCA2) ne permet d’anticiper le sens d’une éventuelle association (des mutations « agressives » pourraient augmenter l’incidence des deux cancers sein et ovaire ; en revanche, des cofacteurs, comme la pilule par exemple, pourraient opposer les variations d’incidences). Pour répondre à des questions « profanes » : il n’y a ni malédiction (« si j’en ai eu un, j’en aurai deux »), ni répartition équilibrée (« j’ai eu un cancer, ça suffit »).

Corrélations génotype-phénotype

Les études sont, à ce jour, peu démonstratives pour BRCA1. Pour BRCA2, l’impact des mutations siégeant dans la zone OCCR (ovarian cancer cluster region) n’est pas définitivement établi, mais l’hypothèse d’un risque moindre de cancer du sein et/ou d’un sur-risque de cancer de l’ovaire ne peut être rejetée. Néanmoins, pour l’instant, il n’est pas recommandé de tenir compte de cet élément dans les processus de décision.

Consultations

Règles d’organisation et modes d’accès à la première consultation

La distinction porte sur la finalité des examens, il s’agit (selon les termes de la loi) :
– soit de confirmer ou d’infirmer le diagnostic de maladie génétique chez une personne qui en présente les symptômes ;
– soit de rechercher, chez une personne asymptomatique, les caractéristiques d’un ou de plusieurs gènes susceptibles d’entraîner à terme le développement d’une maladie chez la personne elle-même ou sa descendance. Dans ce cas, la prescription d’un examen des caractéristiques génétiques doit être effectuée par un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridisciplinaire rassemblant des compétences cliniques et génétiques. Le consentement de la personne doit être libre et éclairé par une information préalable comportant notamment des indications sur la portée de l’examen. Ce consentement est donné par écrit.
La position des experts de ce groupe est de considérer que l’équipe pluridisciplinaire devrait pouvoir mobiliser les différentes compétences suivantes : cancérologue, généticien, biologiste ayant une formation en génétique moléculaire, chirurgien, radiologiste, gynécologue, psychologue clinicien, le médecin traitant chaque fois que cela est possible et tout autre spécialiste dont la présence pourrait être utile à la discussion d’un cas clinique.
Il est souligné l’importance de la consultation de première ligne (médecins généralistes et spécialistes) permettant une information préalable des personnes. Un algorithme simplifié, sans validation empirique, d’indication des consultations d’oncogénétique est proposé en annexe.
Le niveau supposé de risque et la réalité de la demande de la consultante sont deux critères importants, mais c’est le second qui doit, en priorité, être pris en compte. Pour une personne appartenant à une famille à très haut risque, qui est réticente, la consultation doit être différée, peut-être indéfiniment. Le respect de cette position est un impératif une fois les informations sur les enjeux délivrées par le médecin (notion de refus éclairé proposée par Jacques Simard).
Si l’on se réfère au critère de niveau de risque (tout en respectant les craintes et les réticences des personnes), quelles sont les personnes auxquelles les médecins pourraient proposer une consultation spécialisée ? Deux approches pourraient être proposées :
– des indications restrictives (probabilité élevée d’appartenir à une famille où existe une MCD). Cette approche est peu « sensible », c’est-à-dire laisse non identifiées un nombre important de personnes ayant des mutations, mais en limitant le nombre de consultations, elle limite le risque de « saturation » des consultations d’oncogénétique permettant une prise en charge de qualité (longue) et des délais courts. Elle permet la prise en charge prioritaire des personnes les plus menacées ;
– des indications plus larges augmenteraient la sensibilité mais risqueraient de dégrader partiellement la qualité du service.
On peut considérer que, pour 1 000 cas incidents de cancer du sein, on pourrait avoir environ 170 indications de consultations d’oncogénétique (60 à 290 selon la littérature) pouvant conduire, dans 50 à 60 % des cas, à des indications de tests de génétique constitutionnelle (24 à 87 % selon la littérature). Ces chiffres varient dans des conditions très importantes soit vers des valeurs moindres (critères plus stricts, acceptabilité faible), soit vers des valeurs plus importantes (prise en compte des cas prévalents).

Objectifs de la première consultation

Le but de la consultation, après avoir vérifié la réalité de la demande, est :
– d’évaluer la probabilité de l’existence d’une MCD (PbBRCA) [16] et de décrire les possibilités d’infirmer ou de confirmer cette hypothèse (utilité des tests de génétique moléculaire) ;
– d’évaluer les risques de cancer (RC) chez la personne qui consulte ;
– de décrire les différentes stratégies adaptées aux différents niveaux de risque.
Les RC sont la moyenne pondérée par la probabilité (PbBRCA) d’avoir une MCD (probabilité pouvant grâce aux tests de génétique constitutionnelle atteindre 1 ou 0), des risques observés en cas de MCD (penétrance) et en population sporadique (RSp).
RC = (PbBRCA × Pénétrance) + [(1  PbBRCA) × RSp]
Lorsqu’il s’agit de la première analyse réalisée dans une famille, actuellement en raison d’indications de prescription non restrictives, d’un défaut de sensibilité technique et de l’hétérogénéité génétique (BRCAx) [17], la situation la plus fréquente des consultations d’oncogénétique est le cas d’une personne qui, en raison de son histoire familiale et individuelle, est à risque d’avoir une MCD mais pour laquelle le test est négatif (absence de MCD identifiée). Pour cette personne, il est fondamental, pour permettre d’effectuer une prise en charge de qualité, fondée sur une évaluation des risques, d’être capable d’estimer les risques résiduels (post-test négatif) d’être atteinte d’un cancer. Cette estimation passe par l’estimation de la probabilité d’avoir une MCD avant le test (probabilité a priori), puis par l’utilisation du théorème de Bayes. En dehors de l’expertise informelle, des aides au calcul de la probabilité a priori existent. Il s’agit soit d’abaques ou d’heuristique simple, soit de programmes ou d’algorithmes [18]. Certains de ces programmes sont pragmatiques (Myriad, Gail) et ne tiennent pas compte des spécificités du modèle génétique. D’autres, comme BRCAPRO, peuvent intégrer ces données. Ce dernier logiciel est peu performant pour les risques faibles (zone où les modèles seraient les plus utiles). L’utilisation de ces outils peut améliorer la performance du médecin prescripteur [19].
La phase initiale de calcul de la probabilité que la consultante ait une anomalie génétique est ainsi une étape primordiale car :
– elle conditionne de manière importante les indications de biologie moléculaire ;
– elle permet d’interpréter un résultat négatif lorsqu’il s’agit d’une première analyse dans la famille.
Concernant les recherches d’informations sur la validité des diagnostics rapportés (obtention des comptes rendus opératoire et d’anatomopathologie), l’arbitrage se fait entre, d’un côté, la volonté de ne pas troubler des personnes qui ne souhaitent pas « replonger » dans leur maladie et, de l’autre côté, une optimisation des indications associées et une fiabilisation des interprétations des tests de génétique constitutionnelle. Il a été considéré que l’obtention des comptes rendus était :
– indispensable pour la personne testée qui fait une démarche active pour un test biologique à qui l’on peut expliquer l’utilité d’une telle démarche ;
– très souhaitable lorsque le résultat peut modifier de manière significative une décision (tester ou non) ou une interprétation (risque résiduel).

Identification des cas liés à une MCD

Les éléments ayant une valeur prédictive significative pouvant être utilisés pour calculer la probabilité a priori qu’une personne ait une MCD d’un des gènes connus BRCA sont les suivants.

• Caractéristiques anatomopathologiques des cancers (tableau 2)

Tableau 2. Caractéristiques de la tumeur : résumé des paramètres devant être pris en compte pour renforcer l’hypothèse d’une mutation constitutionnelle délétère

Les sarcomes ovariens, les tumeurs embryonnaires et les métastases (ovariennes) de cancers ne sont pas comptabilisés dans l’évaluation du risque (de même que les envahissements ovariens à partir d’autres tumeurs pelviennes). Pour les tumeurs borderline de l’ovaire, la littérature donne des arguments forts, mais peut-être non définitifs pour ne pas les comptabiliser [9]. En revanche, les carcinoses péritonéales sont considérées comme un indicateur de MCD équivalent à un cancer de l’ovaire.
Pour les cancers du sein in situ, la littérature ne donne pas d’information spécifique pouvant permettre de prendre position. En population, il est classique de considérer depuis les travaux de Fischer et de Page [20] qu’il est probable qu’environ 15 à 50 % des cancers in situ pourraient se transformer en cancers invasifs au bout de 20 ans. Une règle qui consisterait à assimiler un cancer in situ comme un équivalent d’un cas invasif apparaissant 10-15 ans plus tard serait donc une règle qui augmenterait la sensibilité (sans doute au détriment de la spécificité). Pour les carcinomes lobulaires in situ (CLIS), depuis les travaux de Fischer, ils sont plus considérés comme un marqueur de risque que comme une lésion pouvant évoluer vers un cancer invasif [21]. Il apparaît donc rationnel de ne pas tenir compte de cas de CLIS dans le calcul de la probabilité a priori. Pour les cancers du sein, une tumeur de type médullaire, quel que soit l’âge et quelle que soit l’histoire familiale, a été retenue comme une indication d’analyse génétique constitutionnelle. En revanche, les caractéristiques récepteurs aux œstrogènes (RE) négatifs et grade SBR 3, qui ont une valeur prédictive de MCD significative [22], ne peuvent être utilisées seules mais comme un complément à l’âge d’apparition du cancer. Le groupe d’experts estime que cette information est pertinente pour un âge au diagnostic inférieur à 35-40 ans.
La multifocalité et le caractère multicentrique pourraient, à terme, être incorporés dans l’évaluation du risque mais la quantification de leurs valeurs prédictives est à ce jour non disponible. Le cancer du sein bilatéral a, selon l’expérience de Myriad Genetics, une valeur prédictive équivalente à la situation de deux apparentées au premier degré ayant eu chacune un cancer [communication personnelle].

• Caractéristiques de la personne

Le sexe masculin, pour un adénocarcinome du sein, possède une forte valeur prédictive.
L’âge auquel une personne est atteinte est un facteur prédictif considérable et un critère suffisant en cas d’adénocarcinome du sein apparu avant 30 ans.
Les atteintes multiples chez une seule personne ont été analysées et les configurations suivantes sont suffisantes pour poser une indication (quel que soit l’âge) :
– un cancer du sein et soit un cancer de l’ovaire (ou des trompes), soit un cancer du pancréas ;
– un cancer du sein et de la prostate ;
– un cancer du sein (ou un cancer de l’ovaire) et deux autres cancers (à l’exclusion de cancers peu ou non liés à des MCD comme le poumon, la sphère ORL, col de l’utérus...).

• Caractéristiques de la famille

Il est important d’emblée de rappeler que les MCD des gènes BRCA peuvent avoir été héritées par le biais de la branche paternelle ou maternelle. En conséquence, l’histoire familiale doit analyser ces deux compartiments d’affiliation différents. Seront pris en compte :
– d’une part, la localisation anatomique des cancers ; les tumeurs du spectre seront prises en compte en tenant compte de leur valeur prédictive évaluée à partir d’un risque relatif (tableau 1), c’est-à-dire la trompe, l’ovaire, le sein, voire le pancréas ;
– d’autre part, pour chacune de ces tumeurs, l’âge d’apparition (très important pour le sein), le degré de parenté, la branche d’affiliation, le nombre de sujets atteints et non atteints.
L’origine ethno-géographique peut avoir une certaine valeur prédictive.

Déroulement et aspects pratiques des consultations

• Confidentialité

Les informations sur les anomalies génétiques sont soumises aux règles classiques du secret médical. En France, l’information directe des apparentés par les médecins, même dans leur intérêt, est interdite [23].

• Indication des tests

Concernant la réalisation de tests chez une personne indemne en première intention dans une famille, il existe deux étapes : la légitimité d’une analyse et son optimisation.
La légitimité est obtenue par deux critères : la volonté de la personne informée (volonté exprimée par son consentement) et la probabilité a priori d’avoir une mutation constitutionnelle délétère. Les règles habituelles précisent que le test d’une personne mineure ne peut s’envisager que s’il existe un intérêt médical immédiat. Dans le cadre BRCA, il n’y a pas lieu de tester des personnes mineures. L’optimisation consiste à tester la personne qui a la plus forte probabilité d’avoir une mutation constitutionnelle délétère ; il s’agit le plus souvent d’une personne atteinte. Parfois, la personne qui a la plus forte probabilité est inaccessible (refus, décédée).
Concernant la probabilité d’être porteur d’une MCD, l’expertise collective Inserm avait retenu deux seuils : un au-delà duquel le test était recommandé, un en deçà duquel il était recommandé de ne pas le faire. Le choix de réutiliser cette méthode de deux seuils a été de nouveau retenu au vu des intervalles de confiance encore significatifs autour des prédictions de risque et de la variabilité des résultats des calculs de probabilité a priori selon les hypothèses retenues. Les niveaux retenus en 1998 étaient respectivement 25 % de probabilité et 5 %.
La position du groupe d’experts est donc de considérer que les tests sont recommandés dès lors que la probabilité d’être porteur d’une MCD d’un gène majeur de prédisposition (BRCA1,2,X) est de 25 % et que ces recherches peuvent être déconseillées pour une probabilité inférieure à 10 %. Ces valeurs de probabilité de trouver une MCD correspondent, dans l’état actuel des connaissances, à approximativement des taux attendus de MCD de BRCA1 et 2 de l’ordre de 6 à 15 %.

• Information sur le statut biologique

Il s’agit d’une consultation particulièrement importante et sans doute délicate. Il est peut-être utile de s’inspirer des réflexions déjà construites autour de la consultation d’annonce du diagnostic du cancer (point 7.2, annexe n° 4 du plan cancer).

• Suivi et prise en charge médicale de ces personnes

Ils doivent bénéficier de l’offre d’un suivi médical, d’un soutien psychologique et d’un contrôle de qualité des procédures.

Génétique moléculaire

Organisation et régulations

Ces tests doivent être réalisés dans des laboratoires agréés et dans lesquels exercent des praticiens ayant reçu un agrément à titre individuel. Le compte rendu de résultats d’analyse doit contenir des éléments assurant une traçabilité tant au niveau de l’identification du sujet que du prélèvement analysé. Le résultat doit être présenté de manière explicite et exploitable par un non-biologiste.
Les décrets d’applications prévoient que la prescription des tests « prédictifs » soit plus encadrée que la prescription des tests « diagnostiques ». Le groupe d’experts souligne qu’en cancérologie, les tests ne sont jamais diagnostiques. La justification de retenir un encadrement souple repose sur la possibilité d’avoir un impact immédiat sur la prise en charge thérapeutique de la personne. On peut noter qu’à ce jour, lorsque le test est réalisé chez une personne atteinte de cancer, les résultats sont sans impact thérapeutique sur le cancer déclaré : sa perspective est donc prédictive.
Plusieurs arguments militent ainsi pour élargir l’encadrement obligatoire de la prescription chez les personnes asymptomatiques vers les personnes atteintes de cancer : nombre limité de critères simples d’indication de tests de génétique constitutionnelle, interprétation clinique délicate des résultats biologiques génétiques familiaux négatifs, diversité des stratégies de prise en charge, multiplicité des risques, prise en charge d’apparentés.
Pour toutes ces raisons, il est sans doute souhaitable que certaines précautions, dont l’existence d’une équipe pluridisciplinaire déclarée (avec protocoles de prise en charge) par exemple, puissent être offertes aux personnes même déjà malades.
L’obtention du consentement est de la responsabilité du prescripteur. Le laboratoire doit avoir une attestation ou la photocopie de consentement signée par le prescripteur ou la photocopie du consentement.
La veille scientifique spécifique de type biologique est de la responsabilité du laboratoire (variant de signification inconnue, techniques...) mais son impact dépend de la qualité des échanges clinique-biologie. Une réunion regroupant laboratoires et prescripteurs sur une base annuelle a été jugée indispensable pour permettre d’informer les prescripteurs des évolutions technologiques et d’analyser les taux de détection de MCD en fonction des indications. Dans le même état d’esprit, une réunion regroupant prescripteurs et médecins « adresseurs » est très souhaitable, voire indispensable, selon le niveau d’activité.

Problème posé par les familles négatives pour la recherche de mutation constitutionnelle délétère des gènes BRCA1 et BRCA2 mais conservant une forte probabilité d’être liée à une mutation germinale délétère d’un gène de prédisposition

Trois options peuvent s’envisager :
– de nouvelles analyses avec des techniques plus sensibles qui pourraient permettre de réaliser un gain de sensibilité substantiel [24] ;
– la recherche de réarrangements de grande taille pose le problème de la variabilité de la part attribuable en fonction de l’origine géographique des familles analysées, allant de 10 % des altération de BRCA1 à près de 27 % [25, 26]. Pour BRCA2, les études sont peu nombreuses mais les altérations semblent plus rares [27] ;
– enfin, du fait de l’existence de cas sporadiques associés, il peut être proposé de tester une autre personne dans la famille.

Généralités sur la prise en charge médicale

Ces dernières sont proposées dans l’état actuel des connaissances (les références les plus pertinentes ayant été listées dans le rapport).
Les stratégies de prise en charge médicale sont donc applicables à deux groupes de personnes :
– personnes avec une MCD,
– personnes dont on ne sait pas si elles sont ou non porteuses d’une MCD (sans analyse réalisée ou avec une analyse négative sans MCD identifiée au préalable dans la famille). Ces personnes ont une probabilité évaluable d’avoir une MCD dont on peut déduire le risque de développer un cancer du sein ou de l’ovaire (cf. § Objectifs de la première consultation). Pour guider les décisions pour ces personnes, trois sous-groupes sont définis à partir de deux seuils portant sur le risque de développer un cancer :
– un seuil au-delà duquel ces personnes sont considérées comme proches des personnes ayant une MCD et où donc les procédures sont proposées ;
– un seuil en deçà duquel les personnes sont considérées comme très proches de la population à risque standard et où donc les interventions sont considérées comme non pertinentes ;
– entre ces deux seuils, existe une catégorie intermédiaire où les décisions seront individualisées.
Quelles que soient les positions ici décrites, c’est la personne intéressée qui joue le rôle le plus important dans le choix des différentes stratégies de prise en charge. Les médecins ont un devoir d’information et de conseil. Compte tenu des risques absolus, les interventions portent sur deux organes : le sein et l’ovaire (le cas particulier du cancer de la prostate est discuté plus loin). Pour les autres organes, au vu des risques absolus plus faibles et en l’absence de données pragmatiques, à ce jour aucune intervention n’est préconisée.
Les stratégies de dépistage et de prévention ne doivent pas se substituer à la gestion des symptômes. En particulier, les médecins ne doivent pas négliger des signes en raison d’un âge « trop » précoce.
Il est important de rappeler qu’en l’absence, à ce jour, de corrélations génotype-phénotype significatives, l’âge d’apparition des cancers dans une famille en cas de MCD identifiée ne devrait pas influencer les propositions de prise en charge. La prise en compte de l’âge (souvent le plus jeune observé) pour déterminer ou nuancer l’âge de début des interventions peut néanmoins être légitime en cas d’histoire familiale significative avec tests négatifs.

Personnes asymptomatiques, risque de cancer du sein

Dépistage (en dehors de l’imagerie)

• Autoexamen des seins

L’autoexamen en population générale ne semble pas efficace [28]. La position des experts est de ne pas préconiser cet examen pour les femmes à risque. En cas de souhait de la patiente, il faut en expliquer les limites et favoriser l’inspection dynamique. La possibilité d’évolution de cette position est faible à négligeable.

• Examen clinique par un médecin

Les données de la littérature confirment l’efficacité de cette approche, y compris en cas d’histoire familiale. Dans le cas particulier des femmes à très haut risque, une étude [29] montre qu’un cancer sur les 35 détectés l’a été par l’examen clinique en l’absence de détection mammographique ou échographique. Cet outil est donc à préconiser. Sont à discuter : l’âge du début (20-25 ans ?), la périodicité (4 ou 6 mois ?). L’intervention est préconisée pour les personnes ayant une MCD de BRCA ou dont la probabilité d’avoir une MCD est supérieure à 5-15 %.
La possibilité d’évolution de cette position est faible.

• Dépistage biologique

Le dépistage par des techniques de biologie n’est pas une intervention préconisée. Il n’y a pas encore de validitation clinique.
La possibilité d’évolution de cette position est significative.

Dépistage par imagerie, dépistage mammographique

• Sémiologie radiologique

L’analyse des mammographies de femmes porteuses des MCD de BRCA1 et BRCA2 a démontré qu’elles ont tendance à avoir des seins denses faiblement contrastés avec une texture grossière [30, 31].
Le risque de cancer augmente avec la densité du sein [32]. La densité mammaire est le facteur prédictif indépendant le plus significatif de la sensibilité mammographique qui passe de 98 % pour les seins graisseux (type de densité Birads 1 de l’American College of Radiology) à 48 % pour les seins extrêmement denses (Birads 4). Elle est plus basse avant 49 ans qu’à 50 ans et plus ; les effets sont indépendants [33].
Chez les porteuses de MCD, n’importe quelle masse mammographique de nature solide en échographie peut être considérée comme suspecte, du fait de la prévalence plus élevée de cancers de forme ronde (carcinomes médullaires, cancers canalaires infiltrants de haut grade). Le contour « proéminent » de la tumeur (caractère habituel des carcinomes médullaires) explique en partie ces résultats [34].

• Arguments en faveur du dépistage mammographique

Le « rendement » de la mammographie est meilleur chez les femmes génétiquement prédisposées (plus forte prévalence) que chez les femmes du même âge sans mutation constitutionnelle délétère. Néanmoins, aucune étude spécifique concernant les femmes à risque n’a mis en évidence de réduction de mortalité cancer du sein-dépendante. Seuls des indicateurs intermédiaires, en amont, sont disponibles.
L’étude de Brekelmans et al. [29] montre une faisabilité et une relative efficacité. Néanmoins, sur 35 cancers découverts (dont 2 in situ), 9 sont des cancers de l’intervalle. Il apparaît, au vu des résultats de cette étude, qu’il est extrêmement souhaitable d’exercer une surveillance tous les 6 mois ou tous les 4 mois. Le débat porte sur la nature de cette surveillance : imagerie et/ou examen clinique.

• Effets délétères du dépistage mammographique

La radiosensibilité mammaire est très forte, de 0 à 20 ans, et chute brusquement ensuite [35]. Après 30 ans, le risque réel pour les doses utilisées de rayons X est quasi nul [36]. En mammographie, la dose de rayons X est d’autant plus forte que le sein est plus dense, ce qui est le cas chez la femme jeune [37], plus encore chez les femmes génétiquement prédisposées. Il est possible que la sensibilité aux radiations ionisantes des seins BRCA+ soit plus forte que celle de la population générale [38], mais cela n’est pas prouvé.
Les faux positifs sont responsables d’investigations complémentaires inutiles pouvant de plus accroître l’anxiété. Un taux de faux positifs mammographiques plus élevé a été observé chez les femmes jeunes : 7,8 % de 40 à 49 ans versus 4,4 % de 70 à 79 ans [39]. Les femmes qui ont des tissus mammaires extrêmement denses ont une probabilité presque deux fois plus forte d’avoir un faux positif mammographique que les femmes avec des seins graisseux [40].
Les faux négatifs induisent un retard au traitement. Une revue rétrospective des mammographies précédentes après la découverte d’un cancer du sein a montré que 25 % d’entre elles étaient faussement négatives (visibles lors de l’examen précédent [41]). Une MCD de BRCA1 ou 2 et une forte densité des seins en mammographie contribuent indépendamment aux résultats faussement négatifs de la mammographie. Le taux de faux négatifs mammographiques, corrélé significativement aux contours tumoraux « proéminents » et aux masses de contours non spiculées, reflète la fréquence particulière des carcinomes médullaires [34].
Il n’existe pas de donnée spécifique permettant de juger de l’importance du problème du sur-diagnostic.

• Innovations en mammographie depuis 1998

Concernant la numérisation, les conclusions du rapport de l’Anaes [42] sont les suivantes : « Les études disponibles suggèrent que les dernières techniques de numérisation plein-champ en mammographie aient des performances diagnostiques équivalentes à celles des techniques conventionnelles. Ces résultats devraient être confirmés par des études dans un contexte de dépistage... ». Depuis cette date (2000), l’efficacité de la mammographie numérique plein-champ (MNPC) avec lecture sur écran a été observée en dépistage de masse à Oslo chez 4 028 femmes âgées de 50 à 69 ans et 3 083 femmes âgées de 45-49 ans. La mammographie argentique (MA) et la MNPC avec lecture sur écran sont des modalités comparables dans un programme de dépistage [Skaane P, RSNA 2002, communication n° 131, session A14]. Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a approuvé, le 18 décembre 2002, l’utilisation de la MNPC en dépistage du cancer du sein (http://www.fda.gov/cdrh/mammography/guidance-rev.html#pghs).
L’étude DMIST (Digital Mammography Imaging Screening Trial : comparaison analogique versus MNPC chez 49 500 femmes) de l’ACRIN apportera des données utiles pour situer la place de la MNPC dans le dépistage. Par comparaison avec la mammographique argentique sur le couple film-écran conventionnel, la MNPC réduit la dose glandulaire moyenne de rayons X de 25 % environ [43].
Plusieurs systèmes de DAO ont reçu l’agrément de la FDA pour les mammographies de dépistage ou de diagnostic. L’amélioration des performances avec l’ordinateur est plus nette pour les radiologues non spécialisés que pour ceux spécialisés en mammographie [44]. Chez des femmes atteintes d’un cancer du sein, les études rétrospectives de 377 mammographies précédentes considérées comme normales ou ne comportant que des anomalies bénignes, 9 à 24 mois avant le diagnostic du cancer, ont montré que l’utilisation du système de DAO aurait amélioré significativement la détection des cancers du sein en augmentant la sensibilité des radiologues de 21,2 %. Elle aurait pu diminuer de 65 % le nombre de cancers manqués par le dépistage [45]. Concernant les seins denses, la DAO augmente le nombre d’examens positifs avec une sensibilité (vrai positif) indépendante de la densité mammaire mais un taux de faux positifs plus important en cas de seins denses (par rapport aux seins non denses) [45]. Ces données doivent être confirmées par d’autres études.

Dépistage par imagerie, dépistage échographique

L’étude prospective de Kolb [33] montre que la sensibilité de la mammographie baisse significativement avec l’augmentation de la densité mammaire. L’échographie complémentaire augmente significativement la détection des petits cancers, particulièrement chez les femmes à risque.

Dépistage, prélèvements à l’aiguille

L’inconvénient de l’échographie de dépistage systématique en complément de la mammographie est d’augmenter le nombre de faux diagnostics positifs. Pour améliorer la valeur prédictive positive (VPP) des biopsies après une échographie, Kaplan [46] propose d’appliquer les critères de Stavros en contrôlant 6 mois après leur découverte les anomalies probablement bénignes, au lieu de les biopsier d’emblée. Cette attitude attentiste n’est pas forcément justifiée chez les femmes génétiquement prédisposées.

Dépistage par imagerie, place de l’IRM (tableau 3)

Tableau 3. Synthèse des comparaisons mammographie, échographie et IRM

Le rôle de l’IRM mammaire dans le dépistage du cancer du sein chez les femmes à haut risque reste en évaluation [47-50]. L’IRM semble être l’examen le plus sensible pour la surveillance de ces patientes jeunes à très haut risque. En raison d’une spécificité moindre, cet examen ne doit être utilisé qu’en cas de forte prévalence correspondant à une population très ciblée. Les différentes études en cours dans le monde doivent être poursuivies pour conclure sur la meilleure stratégie à adopter dans le dépistage et la surveillance des patientes à haut risque génétique. Pour le dépistage du cancer du sein chez les jeunes femmes à haut risque, l’IRM du sein est prometteuse. Les résultats préliminaires des études montrent qu’elle détecte un plus grand nombre de cancers que la mammographie et que l’échographie avec un taux bas de faux positifs. Le nombre de cas étudiés est cependant assez faible et l’on manque encore de recul. De plus, le repérage des anomalies visibles uniquement en IRM est long et complexe et ne permet pas d’envisager actuellement en routine un dépistage annuel par l’IRM pour les femmes à haut risque. Actuellement, il apparaît dans certaines pratiques qu’il s’agit d’un examen de second niveau après les examens de première intention mammographie et/ou échographie.

Résumé portant sur l’utilisation de l’imagerie

La position des experts est de préconiser, pour ces femmes à haut risque, une prise en charge par une équipe d’imagerie avec un protocole de prise en charge standardisée. Cette équipe doit au minimum avoir répondu aux critères de contrôle de qualité. Une expérience (activité) importante, en particulier pour ces femmes ayant des seins denses, est souhaitable.
Le couple mammographie-échographie (pour les seins dont la densité mammographique est classée 3 ou 4, et parfois 2, selon les critères du Birads de l’ACR) apparaît comme un outil à proposer ; en mammographie : examen annuel avec une incidence de face et en oblique externe par sein et double lecture comparative des clichés à partir de 30 ans (faible prévalence avant, faible valeur prédictive et toxicité possibles). La périodicité d’un an peut être retenue au vu des arguments suivants :
– pas d’intervalle plus long sur des critères théoriques : vitesse de croissance cellulaire, fréquence des cancers de l’intervalle ;
– un intervalle plus court aurait une efficacité marginale faible en regard d’une simple surveillance clinique entre deux examens d’imagerie et une faible acceptabilité de l’ordre de 25 % des femmes vues en consultation d’oncogénétique [51] ;
– arrêt dès que l’espérance de vie est inférieure à 5-10 ans.

Il n’existe aucun argument de rang élevé pour retenir ces chiffres (ni d’autres).

L’échographie est recommandée en cas de densité mammaire classée 3-4, voire 2.

L’IRM pourrait devenir une option préférentielle, mais l’accès à cette ressource, qui doit être pour l’instant simplement possible, pourrait devenir nécessaire.

En présence d’une anomalie de type Birads 3 (probablement bénigne), en tenant compte de la plus forte prévalence, une cytoponction à l’aiguille fine ou une microbiopsie est préférable à une simple surveillance. Cette position est d’autant plus valide que l’on examine une femme ayant une MCD et d’autant moins valide que la surveillance s’exerce sur des personnes ayant une histoire familiale sans MCD prouvée. Quand elle est réalisable, la microbiopsie échoguidée est préférable à la microbiopsie stéréotaxique, car elle est plus rapide et mieux supportée. Le choix de la meilleure procédure sera si possible collégial, en milieu spécialisé.

Si, pour des raisons particulières, un examen d’imagerie systématique devait être réalisé avant l’âge de 30 ans, une échographie ± une IRM apparaîtraient comme les outils à privilégier.

En cas de grossesse « programmée », un examen clinique et un examen d’imagerie sont recommandés, avant la grossesse et de toute façon après celle-ci.

En option, pour ces examens, compte tenu des données récentes, de la plus grande densité des seins des femmes génétiquement prédisposées, d’un doute concernant leur sensibilité potentielle aux radiations ionisantes et de la nécessité de commencer tôt le dépistage, l’utilisation des systèmes numériques (avec un contrôle de qualité des appareils [52]) est envisagée, la dose d’exposition aux rayons X y étant plus faible qu’en mammographie conventionnelle. La détection assistée par ordinateur pourrait compléter la double lecture des mammographies par les radiologues.

L’impact sur la modification de l’espérance de vie est possible mais non démontré et son niveau incertain.

Ces positions sont proposées aux femmes avec une MCD ou une probabilité supérieure à 10-15 %. Les femmes avec une probabilité inférieure à 5 % ne peuvent se voir conseiller ces pratiques.

La possibilité d’évolution de ces positions est forte.

Prévention et réduction des risques

• Contraception orale (CO)

Le débat sur les risques de cancer du sein induit par la prise de CO semble s’orienter vers une position rassurante [53]. Néanmoins, un sur-risque portant sur un sous-groupe peu fréquent de femmes est toujours possible, en particulier pour les femmes ayant une histoire familiale de cancer du sein ou une MCD de BRCA1 [54]. En regard des risques, il existe peut-être également des bénéfices : la CO diminuerait les risques de cancer de l’ovaire, et ce également chez des femmes ayant une MCD de BRCA [55].
La CO ne peut être considérée comme un outil de chimioprévention en soi, ni comme étant contre-indiquée chez les femmes avec une histoire familiale de cancer du sein ou de l’ovaire [56].

• Traitement hormonal substitutif (THS)

La position des experts est de considérer que les antécédents familiaux jugés non significatifs ne doivent pas être pris en compte dans l’évaluation des risques-bénéfices du THS.
Pour les femmes ayant une MCD de BRCA ou une probabilité significative d’avoir une mutation constitutionnelle délétère, l’augmentation supplémentaire de risque n’est pas démontrée mais probable. Son importance n’est pas connue et ne permet pas un arbitrage objectif entre les risques et les bénéfices. La plupart des experts souhaitent une prudence particulière concernant la prescription de THS et ce d’autant que la probabilité d’avoir une MCD est élevée (au maximum MCD identifiée). La tibolone, stéroïde de synthèse parfois proposé, augmenterait le risque de cancer du sein dans des proportions équivalentes aux THS « classiques » [57]. Une recherche bibliographique spécifique (SOR FNCLCC) sur des alternatives telle que la DHEA ou les dérivés du soja ne permet pas de préconiser l’utilisation de ces molécules-produits. Enfin, il existe une réflexion autour de protocoles de recherche sur une association THS plus tamoxifène [58].

• Chimioprévention

Il n’existe pas d’étude prospective portant spécifiquement sur des femmes ayant des mutations constitutionnelles délétères BRCA1 ou 2. Les données sont donc issues de trois types d’études :
– études rétrospectives sur des femmes ayant des MCD [59] ;
– études d’intervention portant sur des femmes ayant un sur-risque de développer un cancer du sein mais regroupant différentes catégories de facteurs de risque [60-62] ;
– analyses a posteriori du sous-groupe BRCA+ des études précédentes [63].
Le tamoxifène est, à ce jour, la seule molécule ayant une autorisation de mise sur le marché aux États-Unis (FDA). Il convient de signaler qu’aucun pays européen n’a délivré d’autorisation, aucune demande n’ayant d’ailleurs été effectuée.
L’efficacité du tamoxifène en prévention du cancer du sein apparaît établie [64]. Néanmoins d’autres questions se posent :
– Combien de temps la protection observée persistera-t-elle ?
– La posologie et la durée de prescription ont-elles un impact significatif ?
– Quels sont les risques induits par une telle intervention ?
– Existe-t-il une ou des sous-populations ayant des bénéfices ou des risques différents de la valeur moyenne observée (plus ou moins importants) ?
Dans le cas des femmes BRCA+, il est, sur la base d’arguments théoriques cohérents, souhaitable de distinguer les cas BRCA1 (majoritairement ER-), BRCA2 et les formes héréditaires BRCA1– BRCA2–. Cependant, une étude rétrospective de Foulkes [65] retrouve une efficacité du tamoxifène chez des femmes ayant une MCD de BRCA1. Si le débat est ouvert pour les femmes ayant une MCD de BRCA1, en revanche l’efficacité en cas de MCD de BRCA2 ou de risque héréditaire de cancer du sein non lié à BRCA1 et 2 est très probable.
Contrairement au tamoxifène pour lequel des données existent avec un recul très important, les effets des autres molécules sont sur ce point moins bien documentés. Le raloxifène possède, semble-t-il, un profil proche du tamoxifène. Les inhibiteurs de l’aromatase pourraient également dans l’avenir être une option efficace. Les rétinoïdes seuls ou en association avec du tamoxifène à faible dose sont également en cours d’étude [66]. Aucune donnée pertinente n’est disponible pour la tibolone.
Une intervention sur les femmes en post-ménopause, BRCA2+ et sur les formes BRCA1– BRCA2– apparaît très souhaitable. Il ne peut s’agir, dans la situation actuelle, que de protocoles de recherche. Pour les femmes ayant une MCD de BRCA1 et pour les femmes en pré-ménopause, les arbitrages sont sans doute plus complexes.

Chirurgie prophylactique, mammectomie prophylactique

Il existe trois types de mastectomie : la mastectomie totale (Patey modifié), la mastectomie totale qui conserve l’étui cutané (skin sparing mastectomy), la mastectomie sous-cutanée qui conserve l’étui cutané et la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM).
Quelles que soient les techniques utilisées, il existe un prolongement axillaire de la glande qui est, avec le mamelon, la zone où existe le plus de cancers du sein post-mammectomie [67].
Les études récentes confirment l’efficacité de la mastectomie. Il s’agit d’études spécifiques portant sur des personnes ayant des MCD de BRCA [68, 69]. L’efficacité de cette intervention ne peut être remise en cause ; son niveau peut être, néanmoins, discuté et la position des experts de ce groupe est que le chiffre présenté de 90 % apparaît comme une « estimation raisonnable ». Le risque d’échec de la mammectomie prophylactique en termes de cancer du sein dépend de nombreux facteurs, dont le volume et la densité mammaires, le type de mammectomie retenu, la voie d’abord, l’extension de la chirurgie dans le creux axillaire, la technique utilisée (les experts préconisent le bistouri froid et/ou les ciseaux). Le groupe d’experts souhaite que l’expérience du chirurgien réalisant ce geste très particulier et peu fréquent soit d’au moins 100 interventions mammaires et d’au moins 15 mastectomies (curatives et prophylactiques) par an.
L’importance esthétique, psychologique et symbolique du sein entraîne un impact important sur la qualité de vie qui doit être pris en compte [70, 71]. En anticipation, les femmes considèrent en majorité que la mammectomie aura un impact négatif sur la qualité de vie [72]. Globalement, si les études sont relativement favorables [73-77], il convient d’en souligner les limites : biais de recrutement, faibles effectifs, critères subjectifs...
En majorité, les femmes (70 %) déclarent être satisfaites de la mammectomie prophylactique ; les résultats sont jugés négativement dans 19 % des cas [75]. Les effets négatifs semblent porter sur le sentiment de féminité (36 %) et la qualité des relations sexuelles (25 %) [75]. L’impact psychologique positif décrit est celui de la réduction de l’angoisse liée au risque de développer un cancer [75], ce point étant cohérent avec l’analyse de Meiser [78] qui identifie la crainte d’être atteint comme facteur prédictif du souhait de réaliser cette chirurgie. Parmi les autres facteurs pouvant influer sur la décision, l’on peut noter la spécialité médicale ou chirurgicale [79]. Ce dernier point est un argument supplémentaire pour préconiser une dimension pluridisciplinaire.
Il semble difficile de prédire les femmes qui n’auront pas d’impact négatif majeur et celles qui auront une qualité de vie altérée. Il semble néanmoins que la qualité de la prise en charge en amont, avec en particulier la phase d’information/conseil, soit un critère pertinent [74]. De même, les regrets sont plus importants lorsque le médecin a été à l’initiative de la réflexion (19/255) que lorsque la patiente a abordé elle-même la question (2/108) [80]. Dans des études modélisées, les femmes à haut risque génétique ont un gain moyen faible de l’ordre de 2 à 3 ans (avec une forte dispersion, peu de femmes gagnant beaucoup) en quantité de vies ajustées sur la qualité [70, 81].

• Critères intervenant dans la construction des prises de position

Ces critères sont : le risque d’être atteinte d’un cancer du sein dans les 5 ans (ce qui justifie une réticence à réaliser ce geste trop tôt dans la vie et à nuancer en fonction du gène impliqué BRCA1 ou BRCA2), l’espérance de vie (ce qui justifie une réticence à réaliser ce geste tard dans la vie ou en cas de pathologies associées, dont un premier cancer de mauvais pronostic).
Le statut indemne de toute pathologie rend particulièrement délicat l’acte chirurgical (ce qui justifie un ensemble de conditions d’applicabilité).
Les médecins doivent respecter autant le souhait d’une femme d’éviter une intervention prophylactique que le souhait d’une autre femme de bénéficier du niveau de protection induit par cette chirurgie. Les médecins doivent éviter de porter un jugement de valeur sur ce choix.

• Prise de position et options

Le choix de la technique repose sur le souhait d’une exérèse glandulaire la plus complète possible. Elle doit donc intéresser tous les prolongements accessoires, particulièrement axillaire et sous-claviculaire, ainsi que la région rétro-aréolaire. La conservation de celle-ci expose au risque de cancer secondaire en cas d’exérèse incomplète (et de nécrose, si l’exérèse est trop proche du revêtement cutané). Certaines équipes préconisent de retirer le fascia pré-pectoral [82]. Le groupe d’experts est opposé à cette position de principe, car il n’existe aucun argument expérimental ou d’observation soutenant cette option technique (il n’en existe pas non plus démontrant son inutilité). Par ailleurs, ce geste expose classiquement à un risque accru d’explantation prosthétique.
Certains auteurs préconisent en peropératoire l’utilisation d’un endoscope [83] pour aider à la réalisation d’un geste (SSM) le plus complet possible. Cette position a été retenue par le groupe d’experts.
Certains auteurs préconisent l’utilisation d’une IRM préopératoire pour orienter d’éventuels examens extemporanés. Le groupe d’experts est opposé à cette position de principe car il n’existe aucun argument expérimental ou d’observation soutenant cette option technique. La pratique d’une IRM préopératoire pour juger de l’importance du parenchyme mammaire dans la région rétroaréolaire et guider ainsi le choix de la technique a été défendue [83]. Une IRM postopératoire pour estimer la quantité de tissu fibroglandulaire restant pourrait être incorporée dans un protocole standardisé de suivi.
En 1998, la position française avait été de considérer que la mammectomie prophylactique était envisageable mais jamais recommandée. Les données actuelles concernant l’efficacité de cette intervention incitent à la recommander sous réserve d’une qualité de vie post-intervention compatible avec le niveau de protection attendue. Un certain nombre de critères devraient néanmoins être respectés :
– L’indication doit avoir été validée par une réunion de concertation pluridisciplinaire où étaient présents : un oncologue, au moins un chirurgien ayant une expérience importante de la chirurgie mammaire et des techniques de reconstruction, un médecin spécialiste de l’évaluation des risques appartenant à une équipe pluridisciplinaire déclarée en oncogénétique. L’avis du psychologue clinicien doit être pris en compte à ce moment.
– L’espérance de vie de la personne doit être suffisamment importante pour qu’en moyenne le bénéfice attendu soit significatif (avis d’experts : au moins 15-20 ans).
– La reconstruction mammaire (immédiate) doit être systématiquement proposée.
– Une information complète sur les avantages, les risques et les alternatives doit avoir été délivrée, en particulier sur les complications en fonction de la nature de la chirurgie et des techniques de reconstruction [82].
– La consultation auprès du psychologue clinicien rattaché à une équipe pluridisciplinaire est indispensable et une consultation du conjoint recommandée. À côté de l’indication d’un psychologue clinicien, les médecins participant à l’information préalable de la femme peuvent porter l’indication d’une consultation auprès d’un psychiatre s’ils estiment qu’un trouble mental est susceptible de perturber le processus décisionnel.
– Le critère du délai entre la décision et la réalisation, retenu en 1998, n’a pas été repris. Les experts ont considéré que le processus aboutissant à la chirurgie prophylactique donne lieu, en pratique, à des délais supérieurs à 4 mois et à au moins 5 consultations et qu’ainsi une période minimale de réflexion est de fait réalisée.
– La proposition d’un suivi clinique et psychologique est nécessaire.
– L’âge de réalisation de la mastectomie relève du choix de la patiente. Néanmoins, le groupe d’experts estime qu’une réalisation avant 30 ans ne se justifierait pas au vu des risques faibles de cancer du sein. D’un point de vue médical, l’âge d’apparition du ou des cancers dans la famille ne doit pas intervenir (il intervient sans doute dans le choix de la femme).
– La technique de réalisation préconisée est la mastectomie totale avec conservation de l’étui cutané (SSM) et exérèse de la PAM sous réserve d’une très bonne technique [84].
En cas de découverte d’un cancer du sein (sur pièce), une chirurgie carcinologique (curage axillaire) est indispensable pour le staging (malgré la possibilité théorique de sur-diagnostic de cancer latent non évolutif).

• Cas de femmes n’ayant pas de MCD identifiée (cette position traite indifféremment des histoires familiales avec tests de génétique constitutionnelle négatifs et non réalisés)

C’est le risque de développer un cancer du sein qui est pris en compte pour retenir l’indication. Ce dernier peut être estimé à partir d’une pénétrance moyenne BRCA1 et 2 et de la probabilité d’avoir une MCD (cf. § Objectifs de la première consultation). En 1998, l’expertise collective avait retenu le niveau de 20 % de risque de développer un cancer du sein comme le seuil en deçà duquel la chirurgie prophylactique ne devait pas être réalisée. Ce niveau peut être conservé. En deçà de ce niveau, de très nombreux risques environnementaux seraient susceptibles d’induire ce niveau de risque et la chirurgie prophylactique n’est pas envisagée. Pour l’âge de réalisation, contrairement à la situation où une MCD a été identifiée, l’âge d’atteinte des apparentés peut être pris en compte.

Chirurgie prophylactique, ovariectomie prophylactique

Rebbeck et al. [85] ont observé une réduction importante du risque de cancer du sein induit par l’ovariectomie prophylactique en cas de MCD de BRCA1. Dans cette étude, l’âge moyen de réalisation était de 39,4 ans (avec des extrêmes allant de 22 à 63 ans). La réduction était de l’ordre de 50 % pour un suivi de 5 ans et moins et de l’ordre de 70 % pour un suivi plus long. La prise d’un THS (ni le type, ni la durée n’étant précisés) ne modifie pas ce résultat de manière significative. La même équipe confirme cette réduction de risque et son importance [86] avec 21 cas de cancer du sein en cas d’ovariectomie versus 60 dans le groupe témoin. Dans cette dernière étude, la protection est également observée lorsque la chirurgie a été réalisée après 50 ans (différence importante mais non statistiquement significative). Ces résultats importants portent néanmoins sur des personnes ayant une MCD de BRCA1, population où la généralisation de ces résultats est légitime. L’extension aux femmes ayant une MCD de BRCA2 est plus incertaine. Il s’agit là d’un bénéfice important de cette intervention dont le bénéfice principal est la réduction du risque de cancer de l’ovaire. On peut noter que cette chirurgie est beaucoup mieux acceptée [87] que la mastectomie. Les modalités et les éléments de la prise de décision sont décrits dans le chapitre suivant.

Personnes asymptomatiques, risque de cancer de l’ovaire

Dépistage clinique

Le dépistage clinique systématique ne peut être présenté comme un outil efficace pour réduire de manière significative la mortalité. Il peut néanmoins être réalisé.

Dépistage par imagerie (parfois associé aux marqueurs « classiques » CA125)

Les séries sont décevantes avec à la fois des faux positifs (interventions inutiles) et des tumeurs de stade très évolué apparaissant entre deux examens [88]. En population, le nombre de faux positifs apparaît très important : 324 interventions pour 22 tumeurs [89] et 180 interventions pour 17 cancers [90]. D’un point de vue théorique, avec un examen ayant une spécificité de 95 %, il faudrait une incidence annuelle de l’ordre de 0,57 % pour atteindre une valeur prédictive positive de 10 % (soit déjà 9 interventions inutiles pour 1 cancer). Si la spécificité n’est que de 93 %, il faudrait pour atteindre ce seuil une incidence annuelle de plus de 0,8 %. Ces taux d’incidence annuelle ne sont atteints que pour les MCD de BRCA1 à partir de 35-40 ans [10]. L’adjonction du Doppler pulsé à l’échographie est parfois présentée comme améliorant les valeurs prédictives [91]. Malgré les résultats décevants, certains auteurs continuent de préconiser la réalisation d’un dépistage sur la base de l’absence d’alternative plus efficace [92].

Nouveaux marqueurs

L’utilisation de profil protéique sérique [93] est à ce jour controversée [94]. L’utilisation d’une recherche de déséquilibre allélique dans le plasma aurait une spécificité élevée (89 à 100) [95] qui, si elle était confirmée, permettrait d’envisager une utilisation clinique.

Résumé portant sur le dépistage

L’histoire naturelle du cancer de l’ovaire est peu favorable au dépistage. Il n’y a pas d’étude d’efficacité du dépistage sur une population à risque génétique de cancer de l’ovaire. Les études actuelles sont décevantes, ce dépistage aboutissant à une inefficacité ou correspondant à des chirurgies prophylactiques masquées (interventions inutiles itératives).
De nouveaux outils ou des algorithmes [90] combinant plusieurs outils pourraient modifier cette position.

Prévention

La contraception orale pourrait réduire le risque de cancer de l’ovaire en population avec une MCD de BRCA [55], comme elle le fait en population générale. Néanmoins, les données sont encore insuffisamment établies pour pouvoir servir de base à des recommandations.

Chirurgie prophylactique ovarienne

Si toutes les chirurgies pelviennes réduisent le risque de cancer de l’ovaire [96], le niveau de protection le plus important est atteint par l’ovariectomie bilatérale. Il est de l’ordre de 85 à 95 [86, 97, 98]. Les réserves classiques concernant un risque de carcinose péritonéale « primitive » doivent être formulées, néanmoins leur fréquence au vu des études disponibles est faible et constitue parfois des métastases de cancer ovarien.
Le taux de découverte d’un cancer ovarien lors de la réalisation de la chirurgie prophylactique est variable et dépend sans doute de la classification et de l’expertise anatomopathologique de l’âge et des indications. Les études récentes donnent des chiffres de l’ordre de 3 [86, 97].
Les complications de la cœliochirurgie pour pathologies bénignes (auxquelles le groupe d’experts assimile la chirurgie prophylactique) sont : une mortalité proche de zéro (moins de 1/5 000) et une morbidité de 2,2/1 000. Cette chirurgie a été classée de niveau I en ce qui concerne les risques par la Société de chirurgie endoscopique sur une échelle qui contient quatre niveaux. La chirurgie cœlioscopique des ovaires n’induit pas plus de complications que la chirurgie traditionnelle : elle est moins douloureuse avec une hospitalisation plus courte.
En raison de son développement embryologique, il existe un risque d’ovaire rémanent. Le cancer des trompes est rare en population mais le risque relatif en cas de MCD de BRCA (démontré pour BRCA1 et supposé pour BRCA2) est supérieur à 50. La chirurgie prophylactique doit donc, en conséquence, correspondre à une annexectomie bilatérale. La localisation interstitielle du cancer des trompes est exceptionnelle. Une cœliochirurgie, qui emporterait la zone interstitielle, serait plus complexe et induirait une iatrogénie plus importante. Elle n’est donc pas retenue par les experts.
Une ménopause précoce chirurgicale induit un sur-risque d’ostéoporose et de progression d’athérosclérose. Un sur-risque de cancer du côlon est également possible. Par ailleurs, les troubles de la ménopause seraient plus importants en cas de chirurgie prophylactique qu’en cas de ménopause non provoquée [99]. Le THS corrige totalement ou en partie ces effets mais possède des inconvénients (augmentation du risque de cancer du sein).

• Critères intervenant dans la construction des prises de position

Les critères sont :
– le risque d’être atteint(e) d’un cancer de l’ovaire (et des trompes) dans les 5 ans (ce qui justifie une réticence à réaliser ce geste trop tôt dans la vie et à nuancer en fonction du gène impliqué BRCA1 ou BRCA2) ;
– l’espérance de vie (ce qui justifie une réticence à réaliser ce geste tard dans la vie ou en cas de pathologies associées, dont un premier cancer de mauvais pronostic) ;
– le projet parental et sa capacité à évoluer (ce qui justifie l’application d’un critère d’âge en plus de la déclaration par la femme d’un projet parental achevé).
Le statut indemne de toute pathologie rend particulièrement délicat l’acte chirurgical (ce qui justifie une ensemble de conditions d’applicabilité). Les médecins doivent respecter autant le souhait d’une femme d’éviter une intervention prophylactique que le souhait d’une autre femme de bénéficier du niveau de protection induit par cette chirurgie. Les médecins doivent éviter de porter un jugement de valeur sur ce choix.

• Position

L’annexectomie (et non la simple ovariectomie), vu son niveau d’efficacité, est recommandée pour les femmes ayant une MCD de BRCA1 ou 2. Un certain nombre de critères doivent être respectés :
– L’indication doit avoir été validée par une réunion de concertation pluridisciplinaire où étaient présents au moins : un oncologue, un chirurgien, un médecin spécialiste de l’évaluation des risques appartenant à une équipe pluridisciplinaire déclarée en oncogénétique. L’avis du psychologue clinicien doit être pris en compte à ce moment.
– L’espérance de vie de la personne doit être suffisamment importante pour qu’en moyenne le bénéfice attendu soit significatif (avis d’experts : au moins 15 ans).
– Qu’une information complète sur les avantages, les risques et les alternatives ait été délivrée.
– Qu’une consultation auprès du psychologue clinicien rattaché à l’équipe pluridisciplinaire doit avoir été recommandée à la consultante. Le groupe d’experts n’a pas jugé légitime de demander que cette consultation soit obligatoire mais a souhaité qu’elle soit systématiquement proposée et conseillée. À côté de l’indication d’un psychologue clinicien, les médecins participant à l’information préalable de la femme peuvent porter l’indication d’une consultation auprès d’un psychiatre s’ils estiment qu’un trouble mental est susceptible de perturber le processus décisionnel.
– Le critère du délai entre la décision et la réalisation, retenu en 1998, n’a pas été repris malgré le fait que 11 % des femmes ayant eu une ovariectomie prophylactique conseilleraient aux femmes de prendre le temps de la réflexion [100]. Les experts ont considéré que le processus aboutissant à la chirurgie prophylactique donne lieu, en pratique, à des délais supérieurs à 4 mois et à au moins 4 consultations et qu’ainsi, une période minimale de réflexion était de fait réalisée.
– Un suivi clinique, psychologique (membre de l’équipe pluridisciplinaire) et gynécologique (membre de l’équipe pluridisciplinaire) doit être offert.
L’âge de réalisation de l’annexectomie relève du choix de la patiente. Néanmoins, le groupe d’experts estime qu’une réalisation avant 35 ans ne se justifie pas vu les risques faibles de cancer de l’ovaire ou des trompes avant cet âge et la fréquence non négligeable de femmes ayant des enfants après cet âge. À partir de 40 ans, cette intervention est recommandée. Elle peut néanmoins être réalisée plus tôt si une hystérectomie devait être réalisée pour une pathologie utérine [101] (les experts soulignent néanmoins que deux indications « limites » ne font pas une bonne indication). Son association à un THS est possible après analyse des cas individuels et ce jusqu’à 50 ans. L’option du raloxifène qui possède une AMM pour prévention de l’ostéoporose a été analysée sans prise de position homogène dans le groupe d’experts dans l’attente des résultats de l’étude Star. Après 50 ans, le ratio risque/bénéfice du traitement de la ménopause n’a pas été jugé de manière homogène par le groupe d’experts, mais ceux-ci considèrent qu’une grande prudence dans la prescription est souhaitable.
L’âge de réalisation doit également tenir compte du nombre d’enfants existants et projetés et peut tenir compte des différences de pénétrance existant entre BRCA1 et BRCA2. En revanche, il n’existe pas, à ce jour, de corrélation intrafamiliale démontrée portant sur le spectre d’expression, ni sur l’âge d’apparition des cancers. En conséquence, d’un point de vue « objectif », il n’y a pas lieu de prendre en compte les spécificités de l’histoire familiale (organes atteints, âge au diagnostic) en cas de MCD identifiée pour porter l’indication ou décider de l’âge de réalisation.
La méthode de réalisation préconisée est la cœlioscopie. La présence de liquide dans le Douglas doit être utilisée pour réaliser une cytologie (indispensable pour le staging). En cas d’absence, un lavage est indispensable. Le nombre et les localisations ne sont pas fixés, mais le groupe d’experts préconise le Douglas et les gouttières pariéto-coliques. En cas de découverte d’un cancer de l’ovaire (extemporanée ou sur pièce), une chirurgie carcinologique est préconisée pour le traitement du cancer et le staging.
Concernant une hystérectomie associée, les arguments opposés sont résumés dans le tableau 4.

Tableau 4. Arguments pour et contre l’hystérectomie associée à une ovariectomie prophylactique

Le groupe d’experts ne retient comme indication d’hystérectomie associée que le cas d’un utérus pathologique (fibrome...).

• Cas de femmes n’ayant pas de MCD identifiée (histoires familiales avec tests de génétique constitutionnelle négatifs ou non réalisés)

C’est le risque de développer un cancer de l’ovaire qui est pris en compte. Ce dernier peut être estimé à partir d’une pénétrance moyenne BRCA1 et 2 et de la probabilité d’avoir une MCD (cf.  Objectifs de la première consultation). En 1998, l’expertise collective avait retenu le niveau de 5 % de risque de développer un cancer de l’ovaire comme le seuil en deçà duquel la chirurgie prophylactique ne devait pas être réalisée. En raison d’une part croissante de l’autonomie de décision des patientes et de l’efficacité de l’annexectomie à la fois sur le risque de cancer de l’ovaire et du sein, ce seuil de risque résiduel en deçà duquel la chirurgie prophylactique ne devrait pas être réalisée a été modifié et un seuil de l’ordre de 2 à 3 % de risque de cancer de l’ovaire a été retenu (probabilité résiduelle d’avoir une MCD après test négatif de l’ordre de 5 à 10 %). Au-delà, des risques environnementaux seraient susceptibles d’induire ce niveau de risque et la chirurgie prophylactique n’est pas envisagée. De plus, le risque de complications immédiates (embolie pulmonaire, infection), quoique faible, prend une importance significative par rapport au bénéfice différé très limité.
Cette position n’est pas consensuelle. En effet l’hypothèse d’une absence de sur-risque ovarien en cas de MCD de BRCA3 peut être défendue [7]. Ainsi, en cas d’histoire familiale sans cancer de l’ovaire, testée en biologie moléculaire avec les plus hauts standards et sans MCD identifiée, l’indication d’une ovariectomie prophylactique peut être discutable [102].
Les différentes options sont résumées dans le tableau 5.

L’existence de plusieurs options non exclusives rend leurs combinaisons possibles mais d’impact variable (tableau 6).

Tableau 6. Listes des combinaisons d’interventions. Classification en 4 catégories : 4 rationnel, 3 intermédiaire, 2 possible mais jugé sous-optimal, 1 irrationnel. La stratégie chirurgie prophylactique des seins et des ovaires serait la plus efficace, mais la stratégie chirurgie prophylactique ovarienne associée à la surveillance mammaire par imagerie pourrait l’être en tenant compte de la qualité de vie [71]

Personnes en phase de traitement

Cancer du sein

• Traitement locorégional

Le taux de rechute locale n’est pas influencé par le statut BRCA [103]. Le taux de récidive (second cancer) homolatérale semble très élevé (50 % en 12 ans) [104]. Le caractère BRCA+ ne contre-indique pas en soi le traitement par radiothérapie dont l’efficacité et la toxicité semblent équivalentes [105].

• Traitement systémique

La chimiosensibilité particulière est en cours d’évaluation (taxanes). Il semblerait exister une meilleure sensibilité aux inhibiteurs de topo-isomérase I et II [106]. Le caractère BRCA+ ne contre-indique pas en soi le traitement par tamoxifène dont l’efficacité semble conservée [65].

Position du groupe d’experts

La chirurgie conservatrice reste possible au vu des résultats équivalents à ceux observés en situation sporadique et cette option, lorsqu’elle est possible au vu des caractéristiques du premier cancer, doit être proposée. Néanmoins, compte tenu du niveau de risque de second cancer homolatéral (des seconds cancers le plus souvent), il est nécessaire de proposer également comme option une chirurgie radicale sous réserve des mêmes critères présentés pour la chirurgie prophylactique (en tenant compte du pronostic du premier cancer).
Les indications de chimiothérapie et d’hormonothérapie ne sont pas à ce jour modifiées par le statut BRCA+.
Les places respectives de l’hormonothérapie et de la castration chirurgicale pourraient être arbitrées en faveur de la chirurgie. Un pronostic défavorable du cancer du sein est en théorie une limitation aux indications de l’ovariectomie prophylactique mais, pour BRCA1, l’impact de cette chirurgie sur la survie du cancer du sein semble être positif [107]. Le caractère de facteur prédictif indépendant doit être néanmoins plus clairement établi avant de préconiser cette intervention, même en cas de cancer avec un pronostic réservé.

Cancer de l’ovaire

Les données sur le statut BRCA comme facteur pronostique indépendant évoquent un meilleur pronostic (peut-être lié à une plus grande chimiosensibilité) avec un impact potentiel en survie [108]. Les indications de chimiothérapie et d’hormonothérapie ne sont pas, néanmoins, à ce jour modifiées par le statut BRCA+.

Cas des hommes ayant une MCD de BRCA

Cancer du sein

Le risque cumulé d’un homme ayant une MCD de BRCA est inférieur au risque des femmes sans anomalie génétique et proche de celui des femmes de 40 à 49 ans.
L’imagerie ne semble donc pas indiquée de manière systématique. De plus, la gestion des symptômes est sans doute plus simple et l’accent doit être mis sur cette étape. Les examens d’imagerie à visée diagnostique sont en revanche à utiliser de manière beaucoup plus large qu’en population d’hommes sans anomalie génétique. La chirurgie prophylactique peut être envisagée en cas de gynécomastie.

Cancer de la prostate

L’incidence élevée de ce cancer justifie une réflexion sur les interventions à préconiser. L’augmentation du risque liée à des mutations BRCA est possible (sans doute pour BRCA2) mais non formellement démontrée. Le test de dépistage de référence est le dosage du PSA (prostatic specific antigen) associé à l’échographie.
La sensibilité et la spécificité analytiques de cette stratégie de dépistage peuvent être considérées comme bonnes. De nombreuses études prospectives et randomisées effectuées sur une grande échelle ont confirmé la pertinence de l’utilisation du PSA dans le diagnostic précoce du cancer de la prostate qui devrait avoir un impact positif sur la durée de vie des patients [109]. Néanmoins, l’utilité clinique est grevée d’un taux important de sur-diagnostics en population [110].
Une recommandation théorique doit (en dehors d’un essai randomisé qui permettrait une décision pragmatique) estimer l’incidence par tranche d’âge, les risques évolutifs de ces cancers de la prostate associés à des mutations constitutionnelles délétères de BRCA (point critique) et la proportion de sur-diagnostics entraînant un sur-traitement dont la morbidité est importante.
La réalisation d’un test PSA annuel ne peut en l’état des connaissances être ni formellement indiquée ni formellement contre-indiquée. Les arbitrages en population ne sont pas aujourd’hui faits. Néanmoins, si l’on considère la forte incidence (et l’anticipation), les personnes ayant une MCD de BRCA sont sans doute les personnes pour lesquelles l’efficacité théorique serait la plus importante. On peut estimer à partir de Edwards [111] et en prenant une estimation arbitraire de 15 % de « part attribuable » (BRCA1, BRCA2, BRCA3) dans cette tranche d’âge, qu’environ 20 personnes ayant une MCD de BRCA développeront un cancer de la prostate avant 50 ans chaque année.
Si ce dépistage devait être retenu, une réalisation annuelle à partir de 50 ans et jusqu’à 75 ans environ apparaîtrait comme une zone d’équilibre. La fréquence annuelle est envisagée car, d’une manière générale, les tumeurs associées à des anomalies génétiques constitutionnelles ont un index mitotique élevé ou des indicateurs de croissance rapide (cette donnée n’est pas connue pour le cas spécifique des cancers de la prostate associés à des altérations génétiques constitutionnelles BRCA). Après 75 ans, l’espérance de vie moyenne de même que la capacité à contrôler le cancer de la prostate limitent l’utilité d’un dépistage.

Questions annexes

Une recherche bibliographique spécifique aux questions du diagnostic anténatal a été réalisée (équipe SOR FNCLCC). Aucune information publiée n’est disponible sur ce sujet. Il convient donc de s’en tenir aux règles préexistantes et de confier ces personnes aux équipes pluridisciplinaires en charge de ce problème.
Il n’y a pas de contre-indication au don de sang. Un refus serait une stigmatisation inutile.
Le don de moelle ne peut être contre-indiqué au vu, à ce jour, des sur-risques minimes et incertains d’hémopathies malignes. Il est déconseillé aux personnes ayant une MCD de s’inscrire dans un programme de don de gamète ou d’embryon.

Conclusion

Les positions du groupe d’experts sont proches des positions prises dans la revue générale parue dans le New England Journal of Medicine en 2003 [98], qui proposait dans un ordre décroissant :
– une forte recommandation concernant la chirurgie prophylactique ovarienne dès que le projet parental serait « complet » (en soulignant l’inefficacité des stratégies de dépistage du cancer de l’ovaire) avec, comme dans notre position, une recommandation pour une prise de THS jusqu’à 50 ans ;
– une recommandation pour un choix entre un dépistage mammographique annuel (en soulignant le risque de cancer de l’intervalle) et une mastectomie prophylactique ;
– une possibilité de participation à des études évaluatives, en particulier concernant l’IRM mammaire ;
– une incertitude concernant la prise de tamoxifène qui est néanmoins proposée à partir de 50 ans (ce traitement possède une AMM en prévention aux États-Unis).
Du fait des limites méthodologiques, d’effectifs parfois insuffisants observés dans les études consultées et, enfin, du manque de recul, certaines prises de positions ne peuvent prétendre à une stabilité suffisante.
Le contexte très évolutif de ce domaine médical fait de ce travail une étape et non une fin. En particulier, l’évolution des positions prises dans ce rapport (avec peut-être une plus grande précision, fiabilité et/ou légitimité) sera favorisée par la réalisation d’études scientifiques. n

Remerciements. Les positions concernant ce texte engagent la responsabilité des seuls cosignataires. Nous remercions, pour leur participation à des séances thématiques ou pour l’aide à la rédaction de chapitres, les personnes suivantes : Nadine Andrieu, Valérie Bonadonna, Catherine Bonaiti, Agnès Chompret, Marc Espié, Emmanuelle Fourme, Claire Julian-Reynier, Pascale Leblanc-Talent, Fabrice Lecuru, Rosette Lidereau, Monique Pons-Escabasse, Olga Serova, Mario Tosi ; et pour la lecture critique : Yves-Jean Bignon, Alain Bremond, André-Robert Grivegnée, Sylviane Olschwang, Jacques Simard, Dominique Stoppa-Lyonnet.

Financement : le ministère de la Santé, la Ligue nationale contre le cancer, la FNCLCC, l’Inserm et grâce au travail des experts.
Avec la participation, le soutien ou l’aide des sociétés savantes, organismes et des fédérations suivants : Association française de chirurgie, Fédération nationale de cancérologie des CHR&U, Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer, Groupe génétique et cancer de la FNCLCC, l’Inserm, Ligue nationale contre le cancer, Société française de cancérologie privée, Société française de génétique humaine, Société française d’oncologie gynécologique, Société française de psycho-oncologie, Société française de radiologie, Société française de sénologie et de pathologie mammaire. n

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