« Psychogenèse » du cancer : entre mythes, abus et réalité

ARTICLE

Les liens entre événement de vie, dépression, personnalité, style d'adaptation, soutien social et la survenue d'un cancer semblent tenir du mythe dans la médecine actuelle qui structure son savoir théorique en référence aux sciences exactes, divisant son objet d'étude en sections de plus en plus spécialisées, risquant ainsi d'entretenir l'illusion que le tout est égal à la somme des parties, que l'être humain se réduit à une somme de cellules. Ce n'est cependant que depuis la fin du siècle dernier que la médecine s'est réellement scindée en deux approches : l'une scientifique mise à l'avant-plan et l'autre relationnelle, soit déconsidérée, soit considérée comme allant de soi. Galien, au ii^e siècle de notre ère, postulait déjà l'existence d'un lien entre mélancolie et cancer [1]. De même, les travaux de Gendron [2] et Walshe [3] mettent en parallèle l'histoire de la maladie et l'histoire de vie de leurs patients. Ainsi, ce que Gendron observe, Maudsley dans son ouvrage, The Physiology of Mind (1876), l'interprète : « Le chagrin qui peut s'exprimer par des gémissements et des pleurs est vite oublié tandis que la peine muette qui sans cesse ronge le cœur, à la fin le brise. »

Ces préoccupations sont toujours d'actualité dans notre culture occidentale, comme en témoigne cette affirmation du cinéaste Woody Allen dans son film Crime et délit (1989) : « Rather to make a depression, I' develop a cancer. » La littérature contemporaine nous interpelle également dans ce sens. Ainsi Milan Kundera dans l'Insoutenable Légèreté de l'être [4] évoque-t-il un lien entre les événements en Tchécoslovaquie lors de l'invasion russe et le développement d'un cancer chez son héros : « Le cancer qui sommeillait sans doute discrètement dans son corps depuis quelque temps avait fleuri comme une rose. » Enfin, nombreux sont ceux qui, en tant que soignants, patients ou en référence à un proche, mettent implicitement en relation cancer et psychologie. Ainsi, peut-on entendre : « Ce n'est pas arrivé à n'importe quel moment », « Pourquoi moi, qu'est-ce que j'ai fait ? », « C'est parce que ma femme m'a quitté ».

Épidémiologie : entre craintes et réalité

Un sondage nous apprend que, pour la Belgique, c'est le cancer que 72 % des individus rapportent comme pour leur crainte principale en termes de santé, alors que, dans les faits, il en touchera 23 %. Cette discordance ne se retrouve pas dans le cas des maladies cardio-vasculaires, où craintes et faits sont superposables [5]. Des voies explicatives de cette hypertrophie des craintes du cancer existent.

Avant tout, l'image du cancer rime avec celle d'un mauvais pronostic et suscite l'angoisse pour les patients comme pour les soignants. Ainsi, de nombreux auteurs et praticiens rapportent une détresse émotionnelle marquée chez les sujets confrontés au cancer [6], même si les résultats issus de la méta-analyse de van't Spijker et al. [7] incitent à plus de prudence. Passant en revue 56 recherches publiées depuis 1980, ces derniers démontrent en effet une grande variabilité dans la fréquence des syndromes anxieux et dépressifs parmi les patients cancéreux ; seule l'occurrence de ces derniers semble supérieure à celle de la population normale, se maintenant davantage au cours des mois suivant le diagnostic.

Mais ces résultats démontrent surtout une grande variabilité des réactions au diagnostic, selon le type de cancer et l'âge du patient. Chaque type de cancer semble ainsi porteur de représentations sociales plus ou moins chargées d'angoisses et de craintes, influencées par l'adéquation entre la menace perçue par le sujet et la période de son cycle de vie¹.

Mais les soignants ne sont pas davantage épargnés sur le plan psychologique par le cancer. Ainsi, bon nombre de facteurs propres à la prise en charge oncologique constituent une source de stress importante [8], amenant chez un peu moins d'un tiers des oncologues un épuisement professionnel (burn out) [9]. Cet épuisement est un « syndrome à trois dimensions en réponse à un stress émotionnel chronique comprenant un épuisement émotionnel et physique, une déshumanisation de la relation et une baisse du sentiment d'accomplissement personnel professionnel » [10]. Ce syndrome apparaît donc suite à l'accumulation de situations chargées sur le plan émotionnel. Cette accumulation va mettre en place une fatigue physique et psychique importante poussant le sujet à un désinvestissement professionnel. Celui-ci mènera alors au sentiment d'échec et à la relation déshumanisée au malade.

Néanmoins, au-delà de ces angoisses, le taux moyen de survie des patients, après 5 ans et pour tous les cancers confondus, est passé de 20 % en 1920 à 52 % en 1986 (National Cancer Institute, 1995). Ces pourcentages de succès sont malgré tout disparates selon le type de cancer, tout à fait appréciables pour le cancer de la glande thyroïde mais toujours décourageants pour ceux du pancréas, du foie et de l'œsophage. Au-delà de ces différences, un certain nombre de processus sont communs à tous les cancers.

^{____________
1} Signalons néanmoins que les recherches s'attachant aux réactions au diagnostic sont rarement prospectives, rendant possible la confusion avec les facteurs lui précédant, voire participant à la genèse de la maladie (nous y reviendrons).

La carcinogenèse

Pour rappel, la carcinogenèse implique deux étapes principales : l'initiation et la promotion. L'initiation est la transformation d'une cellule normale en une cellule maligne. Cette transformation peut résulter de l'activation inappropriée d'un oncogène et/ou de la désactivation inappropriée d'un gène suppresseur de cancer (antioncogène). Ces deux types de dysfonctionnement de gènes essentiels dans les mécanismes de division et de transformation cellulaire peuvent ainsi résulter d'une prédisposition génétique, de l'exposition à un virus, de mécanismes de réparation de l'ADN altérés ou d'une capacité réduite de l'organisme à métaboliser les agents carcinogènes exogènes [11].

Au niveau de la prédisposition génétique, les chercheurs dans le domaine des cancers familiaux du sein, par exemple, ont soupçonné la région q12-q23 du chromosome 17 d'en être la cause [12]. Trois ans plus tard, le gène BRCA1 monte sur le podium des candidats à l'explication d'une susceptibilité génétique de ce cancer [13]. Toutefois, ces résultats doivent être pris avec prudence, les facteurs génétiques ne constituant que 5 % de la part attribuable au cancer du sein [14].

Suit alors la phase de promotion du cancer. Une cellule maligne peut en effet rester quiescente sans proliférer. Ce n'est que suite à sa stimulation qu'elle pourra proliférer et envahir les structures biologiques voisines sous la forme d'une tumeur locale. L'étude des facteurs de promotion impliqués à cette étape en est encore à ses débuts. On soupçonne notamment des agents comme l'alcool, la saccharine ou encore l'amiante [11].

Enfin, la phase de progression, marquée par une fragilisation des défenses de l'organisme via les relais hormonaux et immunologiques, permet l'apparition du cancer à distance sous forme de métastases. Cette troisième phase est également dépendante de facteurs génétiques tels que les gènes de dissémination métastatique (ceux impliqués, par exemple, dans l'expression des protéases) et les gènes de résistance à la chimiothérapie (tel le gène mdr-1) [11].

^{____________
1} Ainsi, un patient ayant un ajustement de type déni s'adaptera peut-être mieux au diagnostic dans un premier temps, mais pourrait mettre son évolution médicale en danger si ce comportement entraînait une diminution importante de sa compliance aux traitements. De même, un patient démontrant un esprit combatif au début de sa maladie pourrait être fortement troublé sur le plan psychologique en cas d'évolution somatique défavorable, malgré tous ses efforts. De plus, ce type d'adaptation, à l'inverse du déni, offre une place importante au cancer dans l'existence du sujet.

La psychogenèse du cancer

Ces progrès spectaculaires de la génétique moléculaire ne doivent pas cependant nous empêcher d'interroger le problème dans un autre sens, en nous demandant si le cancer est une maladie locale qui se généralise ou une maladie générale qui se localise. Selon cette dernière hypothèse, le cancer serait une maladie de l'organisation des systèmes d'interactions cellulaires et non une maladie des cellules. Ce trouble de l'organisation implique-t-il une maladie de l'organisation psychique ? C'est cette voie périlleuse qu'ont empruntée les chercheurs qui se sont intéressés à l'hypothèse « psychogénétique » du cancer. Cette voie devient franchement complexe lorsqu'on tient compte des différentes phases du cancer. En effet, s'il existe une participation psychologique à la maladie cancéreuse, elle peut intervenir avant le diagnostic, configurer le cours du traitement, infléchir la phase de rémission et même caractériser la progression de la maladie. Parmi les différents facteurs psychologiques explorés dans ce type de recherche se retrouvent principalement : le stress, le style d'adaptation, la dépression et la personnalité dite cancéreuse (type C).

Le stress

Au sein des sciences sociales, le concept de stress a été approché par deux voies de recherche principales : une voie biologique et une voie psychosociale (impliquant une approche sociale et une approche cognitive interactive du stress). L'approche biologique du stress considère celui-ci comme l'ensemble des réactions physiologiques manifestées par un individu, victime d'une agression ou d'une menace en provenance de son environnement interne et/ou externe (le stresseur). C'est dans cette perspective que s'inscrivent les travaux de Selye [15] et les recherches ayant démontré de nombreuses et complexes interactions entre les systèmes nerveux, endocrinien et sanguin [16].

En revanche, l'approche sociale du stress considère celui-ci comme un stimulus provenant de l'environnement du sujet, dépassant ses capacités d'adaptation. Cette approche a débouché sur les recherches consacrées aux événements de vie jugés a priori stressants selon les auteurs ou a posteriori selon les résultats d'enquêtes (le décès d'un proche, le divorce, l'arrivée d'un enfant, etc.). Cette approche, présentant la limite importante de considérer le stresseur comme « extérieur » au sujet, va être complétée par une approche tenant davantage compte de ses caractéristiques et de son traitement cognitif de la situation. C'est l'approche interactive et cognitive du stress, développée principalement par Lazarus et Folkman [17].

Ces derniers considèrent le stress comme le résultat de l'interaction d'un sujet avec son environnement, dans lequel ce dernier est perçu comme appauvrissant ou menaçant les ressources de la personne et comme mettant son bien-être en danger [17]. C'est donc davantage le traitement cognitif que le sujet fait de la réalité qui est à la source des réactions de stress, que l'événement lui-même, une situation pouvant être à l'origine d'un stress beaucoup plus important pour un individu que pour un autre. Ce stress appelera alors la mise en place de mécanismes d'ajustement (coping) constitués de l'ensemble des efforts accomplis pour essayer de résoudre les problèmes suscités par les demandes externes ou internes qui s'exercent sur l'organisme et que le sujet perçoit comme autant de menaces potentielles pour son bien-être [17]. Cet ajustement peut se manifester par un comportement destiné à diminuer l'impact du stresseur (en agissant concrètement sur lui ou en se mettant à distance), mais également par un traitement cognitif particulier de la réalité le rendant moins menaçant sur le plan subjectif.

Au sein de ces trois approches, des recherches impliquant des animaux de laboratoire ou des êtres humains ont tenté de mettre au jour l'influence du stress sur l'apparition et/ou l'évolution du cancer.

* Les recherches animales

Justice publie, dès 1985 [18], une revue de la littérature cherchant à explorer les liens entre stress et cancer chez l'animal. Selon celui-ci, l'impact du stress sur le développement d'une tumeur dépend de deux variables principales : le temps d'application du stresseur et le type de tumeur analysé. Ainsi, le fait d'exposer l'animal à un stresseur pendant la phase de croissance d'une tumeur d'origine non virale retarderait son développement, à condition que le stresseur soit d'une intensité suffisamment élevée et appliqué durant une période adaptée à la vitesse de croissance de la tumeur. En revanche, l'exposition au stresseur avant l'implantation de la tumeur non virale provoquerait une accentuation de son développement. Le tableau inverse se dessinerait pour les tumeurs d'origine virale, dont la croissance serait soutenue par l'exposition au stress (cet effet étant relié à une diminution du fonctionnement immunitaire) et inhibée dans la période suivant cette exposition (les liens avec le fonctionnement immunitaire n'étant pas établis aussi clairement à ce niveau). Tout semble donc démontrer que le stress n'a d'influence immunologique néfaste sur l'évolution d'une tumeur que si cette dernière est d'origine virale. Ce dernier type de tumeur ne concernant que 2 à 3 % des cancers, la grande majorité d'entre eux seraient freinés par le stress, chez l'animal. Néanmoins, la transposition de ces résultats à l'être humain est difficile pour au moins deux raisons : d'une part, le fait que Justice trouve lui-même quelques exceptions à ses conclusions, notamment dans les travaux de Riley [19] (Cf. infra), démontrant que la réalité est plus complexe [20] et, d'autre part, l'impossibilité de prendre en considération la perception subjective du stress que peut avoir l'être humain. Les études approchant celui-ci ne manquent pourtant pas non plus de biais.

* Pour l'être humain

Les premières approches relatives à l'impact du stress sur l'apparition et/ou l'évolution du cancer chez l'homme sont menées par Leshan et al. [21]. Ces auteurs relèvent l'étonnante récurrence d'un même parcours de vie chez les sujets atteints d'un cancer : une répression des affects, un désespoir résigné et la perte d'une relation importante dans les 6 à 30 mois avant la découverte du cancer. Leurs données sont rétrospectives, issues de l'écoute des patients.

Mais d'autres auteurs ont préféré recourir à l'usage de questionnaires standardisés évaluant la fréquence et l'incidence d'événements de vie significatifs. Armés de résultats chiffrés, ils se sont penchés avec plus ou moins de bonheur sur la relation entre événements de vie et cancer, en termes de taux d'apparition et/ou de survie ; les conclusions de ces études se répartissent entre confirmation [22-29] et infirmation de cette relation [30-41].

Or, beaucoup de ces travaux comportent des abus dont l'un, essentiel, est d'omettre que tout le monde est forcément confronté à des événements de vie. Lorsque survient le cancer, il n'est donc pas compliqué de repérer des événements qui l'ont précédé, du moins pour les études rétrospectives, majoritaires dans ce secteur de recherche ; et ce, même si des résultats tranchés n'apparaissent pas pour autant au sein des études prospectives [42, 43]. De plus, d'autres recherches ont rapporté, chez les sujets déprimés, une tendance à rapporter des événements de vie négatifs supérieure à la moyenne [44]. Étant donné la fréquence importante de troubles dépressifs chez les sujets cancéreux, le point clé est donc l'impact du cancer sur la perception de son existence et les différentes manière d'y faire face. Cet ensemble de recherches démontre donc les limites et difficultés inhérentes aux études relatives à l'impact du stress sur l'apparition et l'évolution du cancer chez l'homme. D'autres recherches ont alors tenté d'établir l'impact des réactions suscitées par le diagnostic du cancer sur l'évolution ultérieure des patients.

L'importance du style d'adaptation

Une autre méthode consiste donc à étudier l'effet de l'attitude psychologique face au diagnostic sur l'évolution du cancer. Au niveau du cancer du sein, dans une étude désormais célèbre, Greer et al. [45-47] ont ainsi suivi le devenir de femmes ayant subi un mastectomie au départ d'un même stade de gravité de la maladie, en fonction de quatre stratégies d'adaptation psychologique. Il apparaît assez clairement que les femmes qui ont recours à un style d'adaptation passif, de type désespoir ou acceptation stoïque, ont un taux de survie après 13 ans nettement moindre que celles qui font preuve d'un esprit combatif, voire d'un déni. Ces résultats ont été retrouvés par d'autres équipes [48, 49]. De même, Faller et al. [50] ont démontré que les sujets confrontés au diagnostic de cancer du poumon rapportant une adaptation au diagnostic marquée de dépression et décrits comme souffrant d'une détresse émotionnelle importante présentent un temps de survie significativement plus réduit.

Néanmoins, d'autres recherches, poursuivant le même objectif, ont eu des résultats moins convaincants [51-54]. De plus, ces recherches présentent la faiblesse majeure de n'approcher l'ajustement des patients qu'une fois pour toute, au début de leur suivi. Or, le type d'ajustement semble évoluer avec la maladie [55, 56], se révélant selon les situations plus ou moins adapté au bien-être des patients¹.

Tentant de dépasser ces limites, Watson et al. [57] réalisent une étude longitudinale auprès d'une cohorte de 578 femmes atteintes d'un cancer du sein invasif. Ils mettent en relation les réactions psychologiques de ces patientes respectivement 4 à 12 semaines et 1 an après le diagnostic, et les taux de survie et de rechutes observés 5 ans plus tard. Contrairement aux résultats de Greer et al. [45-47], Watson et al. [57] n'observent aucune relation entre ces taux et la tendance des patientes à développer un esprit combatif face à la maladie. En revanche, une association significative est démontrée avec les réactions marquées de désespoir et de sentiment d'impuissance, liées à une évolution médicale moins positive. Enfin, aucune association entre la tendance à réprimer ses émotions et l'évolution médicale n'est observée.

Les études relatives à l'impact de l'adaptation au diagnostic sur l'évolution médicale des patients ne semblent donc pas davantage faire l'unanimité. Néanmoins, leur réalisation aura permis de se rendre compte des différentes manières de s'adapter au diagnostic du cancer et de leurs conséquences sur le bien-être des patients.

Dépression et cancer

D'autres recherches ont abordé l'hypothèse selon laquelle la dépression comme telle prédispose au cancer. Signalons tout d'abord, qu'en termes de survie, l'étude de Watson et al. [57] que nous venons d'aborder démontre un taux de mortalité accru chez des femmes souffrant d'une dépression lors de la première année suivant le diagnostic. En revanche, les résultats des études relatives à l'impact de la dépression sur l'incidence du cancer font le bonheur des défenseurs de l'hypothèse [58-62] tout comme celui de ses détracteurs [63-68].

La question est peut-être mal posée. En effet, il paraît difficile de parler de facteurs psychologiques influençant l'apparition d'une maladie dont on ne connaît pas précisément la durée exacte, ni dans sa phase asymptomatique, ni dans sa phase symptomatique. En effet, si des modélisations précises ont été faites quant à l'histoire des cancers [69], peu nombreuses sont les études qui en tiennent compte. Ainsi, si dépression il y a, elle peut tout autant constituer la cause que la conséquence du cancer. Les seules études échappant à ce biais sont les essais épidémiologiques prospectifs qui suivent l'évolution d'un échantillon important de population [59, 70-72].

Les études épidémiologiques prospectives

L'équipe de Grossarth-Maticek [73] a ainsi décrit l'évolution de trois échantillons de population. Le premier concerne celle d'un village yougoslave, les deux autres des sujets allemands de la ville d'Heidelberg. Les chercheurs ont relevé, parmi cet échantillon, des traits de personnalité visant à prédire le risque de développer ultérieurement un cancer. Dix ans plus tard, une proportion importante de patients (près de 45 % pour le groupe yougoslave) avaient été effectivement décrits comme sujets à risque par rapport au petit groupe qui avait été décrit comme étant à risque cardiovasculaire. De plus, la pertinence de prédiction des auteurs est accrue pour les sujets décrits comme stressés par leur entourage. Ainsi, les traits de personnalité sont importants, mais c'est l'interaction entre ces traits et le fait d'être stressé qui semble majorer le risque.

De telles études sur 10 ou 20 ans sont fort coûteuses. C'est pourquoi d'autres chercheurs se sont attachés à trouver des prédicteurs psychologiques à un moment précis, par exemple entre la consultation et le diagnostic, dans le cas du cancer du sein, avant les résultats de la biopsie. Beaucoup de ces études impliquent un protocole en double aveugle. Dans ces conditions, Greer et al. [34], au moyen d'échelles psychométriques, Wirsching et al. [74] sur la base d'interviews et Jasmin et al. [75] à partir d'entretiens de type psychanalytique arrivent à identifier correctement un nombre impressionnant de femmes chez qui l'on découvrira une tumeur maligne plutôt qu'un nodule bénin. Ce type de protocole a aussi été utilisé par Chen et al. [76] et Protheroe et al. [77] qui ont tenté de relier la présence d'événements de vie stressants rapportés par des femmes avant une biopsie mammaire et le diagnostic de cancer du sein. Or, si les premiers constatent que les femmes dont la biopsie se révélera positive ont une probabilité 12 fois plus élevée que les sujets sains d'avoir vécu des événements de vie stressants durant les 5 ans précédents, Protheroe et al. [77] n'observent aucune différence significative à ce niveau pour la même période.

Au terme de cet inventaire, nous voici confrontés à une multiplicité d'études qui s'inscrivent à des stades différents de la maladie, tantôt rétrospectives, tantôt quasi prospectives, voire prospectives. Elles concernent, et c'est là aussi la source de certaines controverses, des cancers différents, des traitements oncologiques différents, des populations différentes, étudiées avec des méthodologies d'investigations psychologiques diverses. Cependant, en compilant l'ensemble des résultats, surnagent avec redondance les composantes d'un portrait robot, c'est-à-dire qui ne ressemble exactement à aucun patient, mais qui en rassemble les grands traits. Cette redondance a poussé de nombreux auteurs à rapporter l'apparition du cancer à une personnalité particulière, porteuse de ces différents traits : la personnalité de type C.

La personnalité de type C

Se dégage ainsi comme caricature du patient à risque celui se sentant menacé, réprimant ses affects, ayant tendance à s'oublier lui-même au profit d'un climat de coopération et d'harmonisation. Il est prédisposé à un désespoir caché et il ne tient pas compte de ses besoins biologiques. Il ne cultive pas son jardin intérieur puisqu'il est réticent à se pencher sur lui-même [78]. De nombreux auteurs ont tenté de relier ce type de personnalité à l'apparition et/ou à l'évolution du cancer. Néanmoins, ces différentes études apportent des résultats ambigus [20].

Pour tenter de dépasser ce constat, Kreitler et al. [79] suivent trois groupes de femmes en attente de chirurgie : deux groupes formés de sujets pour qui la chirurgie permettra de déterminer le caractère malin de symptômes mammaires et un groupe en attente de chirurgie sans lien avec le cancer. Ces auteurs démontrent que, si ces trois groupes ne sont pas distinguables au niveau de la répression des émotions avant la biopsie, le groupe confronté au diagnostic du cancer va développer, après l'obtention du résultat, une répression des émotions significativement plus importante. Si d'autres études apportaient des éléments allant dans le même sens, la personnalité de type C pourrait se révéler un concept davantage associé à la confrontation au cancer qu'un facteur prédictif de cette maladie.

Néanmoins, cette notion de personnalité cancéreuse associée à la répression des émotions et au non-intérêt pour sa propre personne s'est peu à peu diffusée dans les équipes d'intervenants médicaux. Cette non-reconnaissance des besoins biologiques nous permet, par ailleurs, de comprendre ce qui préoccupe les médecins : le délai avant la démarche de consultation, 50 % des patients cancéreux laissant passer 3 mois en moyenne entre l'apparition des premiers signes et la démarche de consultation [80]. Cette réticence à se pencher sur soi et à gérer sa santé s'illustre également par les résultats d'une de nos études lorsque l'on constate que, dans le cas de leucémie chez l'adulte, 57 % des patients ont fait la première démarche médicale poussés par leur entourage plutôt que de leur propre initiative (non publié).

C'est d'ailleurs sans doute pour apprendre à ces sujets à moins se négliger que les manuels en psycho-oncologie s'accordent tous pour constater qu'un bon pronostic est associé à un esprit combatif et à un réseau social de qualité. Néanmoins, les résultats de Watson et al. [57] rapportés ci-dessus invitent à plus de prudence quant à l'esprit combatif. Mais la diffusion de cette croyance a poussé les différents intervenants oncologiques à considérer que, si le patient ne présentait pas ces deux caractéristiques, une thérapie psychologique adjuvante était indiquée. Mais ces thérapies sont-elles capables de faire évoluer le mode d'adaptation du patient jusqu'à influencer le décours ultérieur de la maladie ? Autrement dit, une aide psychothérapique peut-elle prolonger la survie ?

Il semble que oui, selon deux travaux publiés dans des revues de prestige [81, 82]. Le premier nous montre que la psychothérapie et la suggestion, en ce qui concerne des femmes atteintes d'un cancer du sein métastasé, doublent la durée de survie. Le deuxième concerne un suivi à 6 ans de patients présentant un mélanome et montre qu'un soutien avec relaxation et gestion du stress divise par quatre le risque de décès. Néanmoins, des critiques de ces études telle celle de Fox [83] et la présence d'autres études apportant des résultats moins nets, démontrant surtout une augmentation de la survie à court terme [84, 85], invitent à plus de prudence.

Rien ne permet donc d'assurer fermement, actuellement, qu'une aide psychologique permet une augmentation significative du temps de survie du malade. Néanmoins, cette thérapie adjuvante peut se révéler utile en termes de bien-être et de qualité de vie du patient. Mais, ici aussi, la prudence est de rigueur. En effet, psychothérapie ne doit pas rimer avec transition obligatoire vers un esprit combatif, soutenir avec vigueur l'importance de la lutte contre le cancer ne permettant pas toujours pour autant au patient de « guérir envers et contre tout » comme l'affirme le titre du livre de Simonton et al. [86]. Et c'est peut-être ici que le bât blesse. En effet si, malgré tous les efforts du patient, la maladie progresse, la méthode Simonton risque d'induire une culpabilité par responsabilisation abusive. Ce risque n'est pas uniquement théorique, les résultats de Watson et al. [57], rappelons-le à nouveau, démontrant l'absence de lien entre un esprit combatif face au diagnostic et le taux de survie et/ou de rechutes à 5 ans. Favoriser une prise de conscience, une position active et entretenir l'espoir doivent donc se faire dans des limites réalistes.

Un autre abus est celui de la métaphore causaliste explicative. « Toutes les larmes que je n'avais pas pleurées et n'avais pas voulu pleurer au cours de ma vie se seraient massées dans mon cou et auraient formé cette tumeur parce que leur véritable destination, à savoir d'être pleurées, n'avait pu s'accomplir » [87]. Il s'agit d'un véritable saut de la logique symbolique prise au pied de la lettre à la logique biologique, que n'autorise absolument pas l'état actuel des connaissances.

De tels abus ont contribué à disqualifier l'apport de la psychologie à l'oncologie et à briser les ponts de leur collaboration, hormis peut-être dans le domaine des soins palliatifs. Mais les réactions à ces abus risquent de créer d'autres déséquilibres. En effet, si la thérapeutique oncologique s'appuie exclusivement sur la triade chirurgie-radiothérapie-chimiothérapie, elle risque de tracer simultanément une voie royale compensatoire vers les médecines parallèles.

Ce qui correspond peut-être sur le plan technique à une certaine déshumanisation de la médecine curative trouve un corollaire dans le domaine de la médecine préventive bien illustré par les termes du Code européen contre le cancer : « Ne fumez pas, modérez votre consommation d'alcool, mangez des fruits et des légumes, protégez-vous du soleil, respectez les conseils d'hygiène et de sécurité, faites-vous examiner par un médecin au moindre changement, consultez un médecin en cas de troubles persistants, faites pratiquer régulièrement un frottis vaginal, surveillez vos seins ». Ces conseils sont sans doute pleins de bon sens, mais se retrouvent sous la forme d'une série de restrictions négatives soigneusement épurées de la moindre allusion à un quelconque facteur émotionnel.

Or, il existe un tronc commun à ces recommandations. Gérer son environnement et son hygiène de vie revient tout compte fait à faire attention à soi : attitude et comportement. Se faire examiner et consulter à temps revient tout compte fait à faire attention à soi et à savoir demander de l'aide : attitude et comportement. On pourrait ainsi mettre encore de nombreuses autres recommandations d'hygiène de vie. L'inefficacité sur les véritables patients à risque est à craindre puisqu'on omet le facteur de risque le plus important, qui les sous-tend tous : celui qui consiste à s'exposer à des facteurs de risques (facteur de méta-risque), c'est-à-dire ne pas savoir prendre soin de soi.

Il est donc urgent de rétablir la communication entre psychologie et oncologie. Dans cette optique, une piste de recherche judicieuse étudiant depuis quelques années les relations entre émotions et maladies physiques paraît prometteuse : la psycho-neuro-endocrino-immunologie.

La psycho-neuro-endocrino-immunologie

Rappelons le deuxième grand volet de la carcinogenèse : la fragilisation des défenses de l'organisme via des facteurs hormonaux et immunologiques. Il est maintenant clairement établi que la cellule fait partie d'un système complexe, impliquant de nombreux mécanismes de communication et d'interactions. On sait ainsi que le système endocrinien, le système nerveux et le système immunitaire ne fonctionnent pas de façon autarcique mais sont continuellement en interaction au profit de la perspective d'un état d'homéostasie. Cet édifice est modulé par notre vie intrapsychique, de même que par les caractéristiques de notre environnement socio-familial. Ainsi, entre le stress et notre système immunitaire se profile une multiplicité d'interactions circulaires par la cascade des relais neuro-endocriniens qui sont autant d'échanges et de traitements d'informations entre le cerveau et la périphérie.

Le système immunitaire lui-même correspond à un ensemble très dynamique de collaboration entre cellules dont les échanges se font par des agents messagers comme les lymphokines et l'interféron [88]. Au passage, pointons ici les cellules naturelles tueuses (natural killer cells-NK) capables de lyser, de détruire des cellules anormales même sans activation préalable. Ces NK sont particulièrement intéressantes dans le cas du cancer puisque la plupart des cellules cancéreuses sont par nature très faiblement antigéniques.

Entre les facteurs psychologiques et le cancer, alors que nous connaissions déjà bien les hormones du stress, est ainsi venue se glisser la notion de « dépression de la surveillance immunitaire » [89]. Elle se manifeste, par exemple, au niveau du rhume commun. Cohen et al. [90] exposent en effet 394 sujets volontaires dans le cadre d'une étude expérimentale à différents virus du rhume. Parmi eux, 74 à 90 % contractent une infection infraclinique, mais seuls 27 à 47 % d'entre eux développeront cliniquement un rhume observable. Pour ces derniers, on observe une relation directement proportionnelle entre l'importance du stress psychologique dans l'année précédente et le pourcentage de rhumes effectifs. Loin de nous l'idée d'affirmer que le rhume est une maladie psychologique. En revanche, ce que la psychologie influence, c'est la susceptibilité du terrain. Le stress affaiblit donc nos défenses immunitaires.

D'autres recherches ont par ailleurs bien établi l'influence du stress sur le système immunitaire [91-95]. Ainsi, chez le rat soumis à un stress rotatoire, Giraldi et al. [96] ont démontré une diminution significative de l'activité des mécanismes de réparation de l'ADN intervenant dans les réactions aux modifications cellulaires carcinogéniques (le O⁶-méthyltransférase). Chez l'homme, d'autres études ont relié la confrontation au deuil de son conjoint et divers déficits immunitaires telle une diminution de la réaction lymphocytaire aux mitogènes [97] ou de l'activité des cellules NK [98]. Mais rappelons-nous qu'entre l'événement de vie et l'événement de santé se glissent toute l'interprétation subjective du stress, de l'événement et l'importance du vécu de dépression.

Dépression et immunité

De nombreuses recherches ont tenté de mettre en relation la dépression et un fonctionnement immunitaire réduit. Ainsi, dès 1983, Schleifer et al. [97] relèvent, chez des patients hospitalisés pour dépression majeure, une réduction significative des réactions lymphocytaires aux mitogènes et du nombre absolu de cellules B et T, ainsi qu'une augmentation du taux de cortisol plasmique. Ces observations sont quelque peu nuancées, en 1989, par une publication de la même équipe [99], relative à un échantillon plus important. En effet, une relation entre la réaction lymphocytaire aux mitogènes et la présence d'une dépression sévère n'est observée que si les facteurs âge et sexe sont contrôlés statistiquement. Ainsi, l'âge et le sexe pourraient être des facteurs influençant l'impact de la dépression sur le fonctionnement immunitaire.

Nous avons nous-mêmes comparé un groupe de patients déprimés majeurs à un groupe de témoins sains [100]. Les premiers présentent en moyenne une réduction de l'activité des cellules NK. De plus, ce sont les patients qui ont perdu le sentiment de contrôle, c'est-à-dire les plus désespérés, qui présentent la plus grande immunodépression. Tout semble donc démontrer que désespoir rime avec immunodépression.

Une autre étude démontre bien l'importance de prendre en compte le sentiment de dépression et les variables psychosociologiques en général dans l'étude des facteurs cancérogènes exogènes. Jung et Irwin [101] ont ainsi comparé le niveau d'activité de cellules NK chez quatre groupes d'hommes répartis selon deux variables : la présence ou non d'une dépression sévère d'une part, et la présence ou non d'un comportement tabagique d'autre part. Les résultats de cette étude démontrent un effet interactif du tabagisme et de la dépression, les hommes dépressifs et fumeurs ayant une activité des cellules NK plus faible que les sujets dépressifs ne fumant pas. De plus, chez les sujets non déprimés, le tabagisme n'a aucun impact sur cette mesure.

Une autre façon d'étudier le désespoir consiste, par exemple chez le singe, à isoler un animal du groupe de ses congénères, comme l'ont fait Gust et al. [102]. Dans la situation de départ, les singes vivent en communauté. Ils sont ensuite séparés de leur groupe social pour finalement être remis en présence de leur partenaire privilégié. Comparativement à la situation de vie en communauté, on observe une importante diminution du nombre de lymphocytes T auxiliaires lorsque les femelles singes sont séparées de leur groupe social. Or, on peut relever une nette amélioration des modifications immunitaires lorsqu'on réintroduit leur partenaire préféré dans la cage. Il semble donc que, chez les singes, dans le registre de l'immunité tout au moins, il vaut mieux vivre en couple dans la société que dans un face-à-face isolé, même si celui-ci est encore préférable à la solitude complète. C'est ici que s'ouvre le champ des recherches consacrées à l'impact du support social sur l'immunité et sur l'apparition et l'évolution des troubles somatiques.

Support social et immunité

Les différentes recherches consacrées à l'impact du support social sur la fréquence du cancer apportent cependant des résultats peu convaincants. En effet, si un support social faible est associé à un plus grand taux de mortalité, rien ne démontre que celle-ci soit davantage reliée au cancer qu'à d'autres pathologies. Ainsi, Reynolds et Kaplan [103] suivent un échantillon de 6 848 adultes sains pendant une période de 17 ans. Leurs résultats démontrent que la fréquence d'apparition du cancer n'est pas influencée par le support social, si ce n'est pour les femmes isolées, surtout si elles se sentent comme tel. En revanche, ce support n'est influent sur le taux de survie des patients cancéreux que pour les hommes. De même, Neale et al. [104], Goodwin et al. [105] et Wakler-Morrisson et al. [106] démontrent que les femmes mariées, confrontées au cancer du sein, présentent un taux de survie supérieur à celui des femmes célibataires, atteintes du même cancer. Mais d'autres recherches n'ont pas amené de résultats allant dans le même sens [71, 107, 108].

Au niveau psycho-socio-immunologique, les travaux remarquables de Kiecolt-Glaser et al. [109-111] ont apporté plusieurs avancées remarquables. Dans une première étude consacrée à des femmes, la fonction immunitaire est altérée en cas de dysharmonie conjugale. En cas de séparation, elle est perturbée de façon proportionnelle à l'attachement que les femmes gardent pour leur ex-partenaire [109]. La deuxième étude, elle, se focalise davantage sur l'immunité de l'homme. On observe chez celui-ci un effondrement immunitaire quand il n'est pas l'initiateur de la séparation conjugale, et quand il se vit comme abandonné [110]. Le troisième travail fait en quelque sorte l'apologie de la résolution bienveillante des conflits conjugaux puisque les comportements négatifs sont à la source des plus importantes perturbations [111].

Bien que pleins de promesses, ces travaux doivent être interprétés avec nuances. Nous ne connaissons pas encore les conséquences exactes pour la santé de cette perturbation immunologique fine. Cependant, il est aujourd'hui admis qu'une baisse de l'activité des cellules NK favorise la progression des cancers, le développement d'infection virale chronique et l'apparition de maladies auto-immunes [112].

Passons donc maintenant des variations immunitaires fines au cancer comme tel en prenant pour modèle la remarquable étude de Riley [19]. Deux groupes de souris se voient implanter une tumeur cancéreuse sous-cutanée à 0. Entre les J4 et J8, un sous-groupe est soumis au stress, la cage des souris étant posée sur un tourne-disque dix minutes par heure à 45 tours minute. Les conséquences d'un tel stress rotatoire sur la vitesse et l'importance du développement de la tumeur implantée sont fulgurantes, puisque les tumeurs des souris stressées après 26 jours sont 4 à 5 fois plus importantes en volume que celles des groupes de souris non stressées. Néanmoins, rappelons que cette expérience fait partie des résultats assez rares démontrant qu'une tumeur d'origine non virale voit son développement soutenu par l'exposition au stress ; ce qui pourrait être dû au recours, par Riley, à un implant fort réactif au système immunitaire (6C3HED), chose qui, dans la lignée de souris utilisée pour cette expérience, provoque un ensemble de réactions immunitaires fréquentes face aux tumeurs d'origine virale [18].

Il est bien évident que nous ne pouvons pas nous prêter à de pareilles manipulations chez l'être humain. Néanmoins, la psycho-neuro-endocrino-immunologie semble bien s'interposer comme un partenaire constructif dans la perspective du rétablissement d'un dialogue interdisciplinaire, même si le degré de signification clinique des découvertes reste parcellaire comme nous allons le voir.

D'autres travaux essayent de comprendre les multiples facteurs qui sous-tendent la vitalité immunitaire comme les cellules NK dans le cas du cancer du sein. Parmi les meilleurs prédicteurs, nous retrouvons le soutien social, qu'il soit issu du conjoint ou d'un proche, voire du médecin, au même titre que les récepteurs hormonaux, le type de chirurgie et les stratégies d'adaptation psychologique [113]. Dans une autre étude intégrée, Fawzy et al. [114] mettent en relation la gestion des émotions (dépression, anxiété, colère) avec des paramètres immunitaires 6 mois plus tard, dans un groupe de patients atteints d'un mélanome malin. Les résultats montrent que l'anxiété et la dépression sont inversement proportionnelles aux paramètres immunitaires (deux types de lymphocytes T et NK) alors que l'expression de la colère, elle, semble avoir le don de stimuler ces derniers.

Ces résultats n'apportent pas pour autant une confirmation biologique empirique aux travaux anciens qui soulignaient déjà le danger de cumuler un état dépressif et des affects négatifs réprimés. En effet, corrélation ne veut pas dire cause, même si l'existence de liens directs entre émotion et immunité a été prouvée [88]. Il nous faut aussi rappeler ces agents indirects et généralement sous-estimés qui lient nos comportements à une baisse de l'immunité : trop peu d'exercice, des carences de sommeil, des excès alimentaires, de tabac et d'autres toxiques et la réticence à se présenter aux consultations médicales.

Si la synthèse des relations psyché-soma doit être faite dans le cadre oncologique, plutôt que de l'établir sur des liens directs, mieux vaut la concevoir comme transitant par un axe d'immunodépression et de relais neuro-endocriniens qui peuvent infléchir un terrain précancéreux, contribuer au développement du cancer, voire à son évolution pour autant que les ressources venant des stratégies d'adaptation et du support social fassent défaut ou soient insuffisantes.

CONCLUSION

Notre propos était d'interroger la croyance selon laquelle des facteurs psychosociologiques peuvent influencer l'apparition et/ou l'évolution du cancer. Depuis les premières approches relativement réductrices de cette question jusqu'aux études nettement plus complexes et sophistiquées articulant facteurs psychosociaux, immunité et cancer, un constat s'impose : rien dans les connaissances actuelles ne permet d'affirmer clairement que les facteurs psychosociaux peuvent avoir une influence certaine et significative sur le décours des maladies néoplasiques. D'une manière plus positive, cela revient à dire que, pour certains individus, dans certaines situations et pour certains types de cancers, des facteurs psychologiques peuvent influencer significativement l'apparition et/ou l'évolution de la maladie.

Cette conclusion ne surprendra pas les chercheurs de notre génération qui doivent jour après jour faire le deuil de toute explication simpliste de phénomènes aussi complexes et variés que les déterminants psychologiques de nos comportements et leurs interactions avec le terrain somatique, ou que les maladies impliquant la prolifération anarchique de cellules. Dans ces deux vastes domaines, les différentes recherches actuelles mènent continuellement à la même conclusion selon laquelle l'explication des phénomènes est sans doute bien plus complexe et multifactorielle que l'on ne pouvait le penser.

Or, dépasser ce deuil implique souvent de s'ouvrir à d'autres disciplines susceptibles d'éclairer sous un jour nouveau la réalité. Cette affirmation prend dès lors tout son sens dans une logique interdisciplinaire où chacun se doit de reconnaître les limites de ses connaissances et de ses méthodes, pour tenter de s'ouvrir à d'autres modes d'explication de la réalité. Ainsi, au-delà de toute rivalité, les psychologues doivent pouvoir reconnaître que certains malades présentent des pathologies au décours relativement indépendant de facteurs psychologiques. De même, le personnel médical doit pouvoir entendre, au-delà du symptôme, résonner un autre son de cloche que celui émanant d'une approche purement somatique de l'individu.

En transitant par un dédale d'études et de démonstrations, y compris issues de la recherche animale, nous avons peut-être, au risque d'une certaine froideur, quelque peu estompé l'irréductible singularité de chaque patient. L'important est que ce dernier puisse cultiver son jardin intérieur et faire sienne sa destinée, quel que soit son destin. Ce n'est qu'en prenant cette position modeste que les différents intervenants pourront approcher le patient en tant qu'individu, respectant son existence et ses modes d'adaptation à la réalité, loin de toute culpabilité ou accusation excessive de facteurs extérieurs.

Notre intention était d'examiner le bien-fondé de l'hypothèse « psychogénétique » du cancer, d'interroger mythes, abus et réalité. Mais si un mythe est un ensemble de croyances partagées par un groupe de personnes, l'abord de la question de la « psychogenèse » du cancer nous impose la rencontre avec le serpent mythique. Si la « psychogenèse » du cancer relève du mythe, il en va de même de la notion d'incurabilité de cette maladie, et peut-être la médecine moderne se berce-t-elle parfois au rythme du mythe technologique au risque de confondre prévention avec information et destin avec génétique. En aucune façon, et en particulier dans le cas du cancer, nous ne pouvons nous permettre d'opposer mythe et réalité. D'un certain point de vue, nous devrions accepter de pressentir le mythe comme une forme particulière de connaissance, une forme de « préréalité », sachant aussi que toute réalité, même biologique, est structurée et organisée de façon mythique de par notre essence humaine.

L'état actuel des connaissances scientifiques, l'impérative nécessité de la collaboration interdisciplinaire, rendent désormais caduque et naïf un terme aussi peu convivial que celui de « psychogenèse ». C'est dans un tel cadre que, peu à peu, peuvent s'ouvrir de nouvelles portes, elles-mêmes donnant accès à de nouvelles fenêtres non pas sur le savoir mais sur les savoirs.

Article reçu le 13 mars 2000, accepté le 22 juin 2000.

REFERENCES

1. Faragher EB. Life events, coping and cancer. In : Cooper CL, eds, Handbook of stress, medicine and health. New York, CRC-Press, 1996 : 159-76.

2. Gendron D. Enquiries into the nature, knowledge and cure of cancer. London, 1701.

3. Walshe WH. The nature and treatment of cancer. London, Taylor & Walton, 1846.

4. Kundera M. L'insoutenable légèreté de l'être. Paris, Gallimard, 1988 ; 476.

5. Einborn M. Le premier baromètre santé du JdM : le Belge face à sa santé. Le Journal du Médecin 1995 ; 904 : 2-3.

6. Parle M, Jones B, Maguire P. Maladaptative coping and affective disorders among cancer patients. Psychol Med 1996 ; 26 : 735-44.

7. van't Spijker A, Trijburg EW, Duivenvoorden HJ. Psychological sequelae of cancer diagnosis : a meta-analytical review of 59 studies after 1980. Psychosom Med 1997 ; 58 : 280-93.

8. Delvaux N, Razavi D, Farvacques C. Cancer care : a stress for health professionals. Soc Sci Med 1988 ; 27 : 159-66.

9. Ramirez AJ, Graham J, Richard MA, Cull A, Gregory WM. Mental health of hospital consultants : the effect of stress and satisfaction at work. Lancet 1996 ; 347 : 724-8.

10. Canouï P, Maurangues A. Le syndrome d'épuisement professionnel des soignants : de l'analyse du burn out aux réponses. Paris, Masson, 1998.

11. Rouéssé J, Turpin F. Oncologie. Paris, Masson, 1993.

12. Narod SA, Feuntenn J, Lynch HT, Watson P, Conway T, Lynch, et al. Familial breast ­ ovarian locus on chromosome 17q12-q23. Lancet 1991 ; 338 : 82-3.

13. Mild Y, Swenson J, Shattuck-Eldens D, Furreal PA, Harshman K, Travtigian S, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility ; gene BRCA1. Science 1994 ; 266 : 66-71.

14. Hulks BS, Stark AT. Breast cancer : cause and prevention. Lancet 1995 ; 346 : 1701-2.

15. Selye H. Stress in health and disease. London, Butterworths, 1976 ; 1256.

16. Tsigos C, Chrousos GP. Stress, endocrine manifestations and diseases. In : Cooper CL, eds. Handbook of stress, medicine and health. New York, CRC-Press, 1996 ; 61-85.

17. Lazarus RS, Folkman S. Stress, appraisal and coping. Springer, New York, 1984.

18. Justice A. Review of the effects of stress on cancer in laboratory animals : importance of time of stress application and type of tumor. Psychological Bull 1985 ; 98 : 108-38.

19. Riley V. Psychoneuroendocrine influences on immunocompetence and neoplasia. Science 1981 ; 212 : 1100-9.

20. Fox BH. The role of psychological factors in cancer incidence and prognosis. Oncology 1995 ; 9 : 245-53.

21. Leshan L, Worthington RE, Richard E. Some recurrent life history patterns observed in patients with malignant disease. J Nerv Ment Dis 1956 ; 124 : 460-5.

22. Greene WA. The psychosocial setting of the development of leukemia and lymphoma. Ann NY Acad Sci 1966 ; 125 : 794-801.

23. Bageley C. Control of the emotions, remote stress, and the emergence of breast cancer. Ind J Clin Psychol 1979 ; 6 : 213-20.

24. Jacobs TI, Charles E. Life events and the occurrence of cancer in children. Psychosom Med 1980 ; 42 : 11-24.

25. Ramirez AJ, Craig TK, Watson JP, Fentiman IS, North WR, Rubens RD. Stress and relapse of breast cancer. Br Med J 1989 ; 298 : 291-3.

26. Forsen A. Psychological stress as a risk for breast cancer. Psychother Psychosom 1991 ; 55 : 176-85.

27. Kune GA, Kune S, Watson LE, Bahnson CB. Personality as a risk factor in large bowel cancer : data from the Melbourne Colorectal Cancer Study. Psychol Med 1991 ; 21 : 29-41.

28. Geyer S. Life events prior to manifestation of breast cancer : a limited prospective study covering eight years before diagnosis. J Psychosom Res 1991 ; 35 : 355-63.

29. Courtney JG, Longnecker MP, Theorell T, Gerhardsson de Verdier M. Stressful life events and the risk of colorectal cancer. Epidemiology 1993 ; 4 ; 407-14.

30. Jones DR, Goldblatt PO. Cancer mortality following widow(er)hood : some further results from the Office of Population Censuses and Surveys Longitudinal Study. Stress Medicine 1986 ; 2 : 129-40.

31. Kaprio J, Koskenvuo M, Rita H. Mortality after bereavement : a prospective study of 95.647 widowed persons. Am J Public Health 1987 ; 77 : 283-7.

32. Helsing KJ, Comstock GW, Saklo M. Causes of death in a widowed population. Am J Epidemiol 1982 ; 116 : 524-32.

33. Muslin HL, Cyarfas K, Pieper WJ. Separation experience and cancer of the breast. Ann NY Acad Sci 1966 ; 125 : 802-6.

34. Greer S, Morris T. Psychological attributes of women who develop breast cancer : a controlled study. J Psychosom Res 1975 ; 19 : 147-53.

35. Grissom JJ, Weiner BJ, Weiner EA. Psychological correlates of cancer. J Consult Clin Psychol 1975 ; 4 : 113.

36. Schonfield J. Psychological and life experience differences between Israeli women with benign and cancerous breast lesions. J Psychosom Res 1975 ; 19 : 229-34.

37. Priestman TJ, Priestman SG, Bradshaw C. Stress and breast cancer. Br J Cancer 1985 ; 51 : 493-8.

38. Ewertz M. Bereavement and breast cancer. Br J Cancer 1986 ; 53 : 701-3.

39. Edwards JR, Cooper CL, Pearl SG, de Paredes ES, O'Leary T, Wilhelm MC. The relationships between psychosocial factors and breast cancer : some unexpected results. Behav Med 1990 ; 16 : 5-14.

40. Neale AV. Racial and marital status influences on 10-year survival from breast cancer. J Clin Epidemiol 1994 ; 47 : 475-83.

41. Roberts FD, Newcomb PA, Trentham-Dietz A, Storer B. Self-reported stress and risk of breast cancer. Cancer 1996 ; 77 : 1089-93.

42. Jones DR, Goldblatt PO, Leon DA. Bereavement and cancer : some data on deaths of spouses from the longitudinal study of Office of Population Censuses and Surveys. Br Med J 1984 ; 289 : 461-4.

43. Keehn RJ. Follow-up studies of World War II and Korean conflict prisoners : III, Mortality in January 1, 1976. Am J Epidemiol 1980 ; 111 : 194-211.

44. Blaney PH. Affect and memory : a review. Psychological Bull 1986 ; 99 : 229-46.

45. Greer S, Morris T, Pettingale KW. Psychological response to breast cancer : effects on outcome. Lancet 1979 ; 2 : 785-7.

46. Greer S, Morris T, Pettingale KW, Haybittle JL. Psychological response to breast cancer and 15 years outcome. Lancet 1990 ; 335 : 49-50.

47. Greer S. Psychological response to cancer and survival. Psychol Med 1991 ; 21 : 43-9.

48. Jensen MR. Psychobiological factors predicting the course of breast cancer. J Pers 1987 ; 55 : 317-42.

49. Schmale AH, Iker H. Hopelessness as a mediator of cervical cancer. Soc Sci Med 1971 ; 5 : 95-100.

50. Faller H, Bulzebruck H, Drings P, Lang H. Coping, distress and survival among patients with lung cancer. Arch Gen Psychiatry 1999 ; 56 : 756-62.

51. Cassileth BR, Walsh WP, Lusk EJ. Psychosocial correlates of cancer survival : a subsequent report 3 to 8 years after cancer diagnosis. J Clin Oncol 1988 ; 6 : 1753-9.

52. Dean C, Surtees PG. Do psychological factors predict survival in breast cancer ? J Psychosom Res 1989 ; 33 : 561-9.

53. Ringdal GI. Correlates of hopelessness in cancer patients. J Psychosoc Oncol 1995 ; 13 : 47-66.

54. Cody M, Nichols S, Brennan C, Armes J, Wilson P, Slevin M. Psychosocial factors and lung cancer prognosis. Psycho-Oncology 1994 ; 3 : 141.

55. Heim E, Augustini KF, Schaffner L, Valach L. Coping with breast cancer over time and situation. J Psychosom Res 1993 ; 37 : 523-42.

56. Buddeberger C, Sieber M, Wolf C, Landolt-Ritter C, Richter D, Steiner R. Are coping strategies related to disease outcome in early breast cancer ? J Psychosom Res 1996 ; 40 : 255-64.

57. Watson M, Haviland JS, Greer S, Davidson J, Bliss JM. Influence of psychological response on survival in breast cancer : a population based cohort study. Lancet 1999 ; 354 : 1331-6.

58. Shekelle RD, Raynor WJ, Ostfeld AM, Garron DC, Bieliauskas LA, Liu SC, et al. Psychological depression and 17-year risk of death form cancer. Psychosom Med 1981 ; 43 : 117-25.

59. Persky VW, Kempthorne­Rawson J, Shekelle RB. Personality and risk of cancer : 20-year follow-up of the Western Electric Study. Psychosom Med 1987 ; 49 : 435-49.

60. Linkins RW, Comstock GW. Depressed mood and development of cancer. Am J Epidemiol 1990 ; 132 : 962-72.

61. Friedman GD. Psychiatrically-diagnosed depression and subsequent cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994 ; 2 : 11-3.

62. Penninx BW, Guralnik JM, Pahor M, Ferrucci L, Cerhan JR, Wallace RB, et al. Chronically depressed mood and cancer risk in older persons. J Nat Cancer Inst 1998 ; 90 : 1888-93.

63. Watson CG, Schuld D. Psychosomatic factors in the etiology of neoplasms. J Consult Clinl Psychol 1977 ; 45 : 455-61.

64. Dattore PJ, Shontz FC, Coyne L. Premorbid personality differentiation of cancer and noncancer groups : a test of the hypothesis of cancer proneness. J Consult Clin Psychol 1980 ; 48 : 388-94.

65. Hahn RC, Petitti DB. Minnesota Multiphasic Personality Inventory-rated depression and the incidence of breast cancer. Cancer 1988 ; 61 : 845-8.

66. Kaplan GA, Reynolds P. Depression and cancer mortality and morbidity : prospective evidence from the Alameda County study. J Behav Med 1988 ; 11 : 1-13.

67. Zonderman AB, Costa PT, McCrae RR. Depression as a risk for cancer morbidity and mortality in a nationally representative sample. JAMA 1989 ; 262 : 1191-5.

68. McGee R, Williams S, Elwood M. Depression and the development of cancer : a meta-analysis. Soc Sci Med 1994 ; 38 : 187-92.

69. Koscielny S, Tubiana M, Valleron AJ. A simulation model of the natural history of human breast cancer. Br J Cancer 1985 ; 52 : 515-24.

70. Hagnell O. The premorbid personality of persons who develop cancer in a total population investigated in 1947 and 1957. Ann NY Acad Sci 1966 ; 21 : 846-55.

71. Joffres M, Reed DM, Nomura AM. Psychosocial processes and cancer incidence among Japanese men in Hawaii. Am J Epidemiol 1985 ; 121 : 488-500.

72. Thomas CB, Duszynski KR, Shaffer JW. Family attitudes reported in youth as predictors of cancer. Psychosom Med 1979 ; 41 : 287-302.

73. Grossarth-Maticek R, Frentzel-Beyme R, Becker N. Cancer risks associated with life events and conflicts solution. Cancer Detect Prev 1984 ; 7 : 201-9.

74. Wirsching M, Stierlin H, Hoffman F, Weber G, Wirsching B. Psychological identification of breast cancer patients before biopsy. J Psychosom Res 1982 ; 26 : 1-10.

75. Jasmin C, Le MG, Marry P, Herzberg R. Evidence for a link between certain psychological factors and the risk of breast cancer in a case-control study. Ann Oncol 1990 ; 1 : 22-9.

76. Chen CC, David AS, Nonnerley H, Michell M, Dawson JL, Berry H, et al. Adverse life events and breast cancer : case-control study. Br Med J 1995 ; 511 : 1527-30.

77. Protheroe D, Turvey K, Horgan K, Benson E, Bowers D, House A. Stressful life events and difficulties and onset of breast cancer : case control study. Br Med J 1999 ; 319 : 1027-30.

78. Temoshok L. Personality, coping style, emotion, and cancer : towards an integrative model. Cancer Surv 1987 ; 6 : 545-67.

79. Kreitler S, Chaitchik S, Kreitler H. Repressiveness : cause or result of cancer ? Psycho-Oncology 1993 ; 2 : 43-54.

80. Zervas IM, Augustine A, Fricchione GL. Patient delay in cancer : a view from the crisis model. Gen Hosp Psychiatry 1993 ; 15 : 9-13.

81. Spiegel D, Bloom J, Kraemer HC, Gottheil E. Effect of psychosocial treatment on survival of patients with metastatic breast cancer. Lancet 1989 ; 2 : 889-91.

82. Fawzy FJ, Fawzy NW, Hyun CS, Elashoff R, Guthrie D, Fahey JL, et al. Malignant melanoma : effects of an early structured psychiatric intervention, coping and affective state on reccurence and survival 6 years later. Arch Gen Psychiatry 1993 ; 50 : 681-9.

83. Fox BH. A hypothesis about Spiegel et al.'s 1989 paper on psychosocial intervention and breast cancer survival. Psycho-Oncology 1998 ; 7 : 361-70.

84. Linn MW, Linn BS, Harris R. Effects of counselling for late stage cancer patients. Cancer 1982 ; 49 : 1048-55.

85. Gellert GA, Maxwell RM, Siegel BS. Survival of breast cancer patients receiving adjunctive psychosocial support therapy. J Clin Oncol 1993 ; 11 : 66-9.

86. Simonton C, Simonton SM, Creigiton J. Guérir envers et contre tout. Le guide quotidien du malade et de ses proches pour surmonter le cancer. Paris, Desclée de Brouwer, 1982 ; 368.

87. Zorn F. Mars. Paris, Gallimard, 1979 ; 264.

88. O'Leary A. Stress, emotion, and human immune function. Psychological Bull 1990 ; 108 : 363-82.

89. Watson M. Breast cancer : is there a psychological risk factor in disease progression ? In : Schmoll HJ, Towes U, Plotnikoff NP, eds. Psychoneuroimmunology. Interactions between brain, nervous system, behavior, endocrine and immune system. Toronto, Hogrefe & Huber Publishers, 1992 ; 259-65.

90. Cohen S, Tyrrell DA, Smith AP. Psychological stress and susceptibility to the common cold. N Engl J Med 1991 ; 325 : 606-12.

91. Kiecolt-Glaser JK, Garner W, Speicher C, Penn GM, Holliday I, Glaser R. Psychosocial modifiers of immunocompetence in medical students. Psychosom Med 1984 ; 46 : 7-14.

92. Glaser R, Kiecolt-Glaser J, Stout JC, Tarr KL, Speicher CE, Holliday JE. Stress-related impairments in cellular immunity. Psychiatry Res 1985 ; 16 : 233-9.

93. Glaser R, Rice J, Speicher CE, Stout JC, Kiecolt-Glaser JK. Stress depresses interferon production by leukocytes concomitant with a decrease in natural killer cell activity. Behav Neurosci 1986 ; 100 : 675-8.

94. Glaser R, Rice J, Sheridan J, Fertel R, Stout J, Speicher C, et al. Stress-related immune suppression : health implications. Brain Behavior and Immunity 1987 ; 1 : 7-20.

95. Herbert TB, Cohen S. Stress and immunity in humans : a meta-analytic review. Psychosom Med 1993 ; 55 : 364-79.

96. Giraldi T, Perissin L, Zorzet S, Rapozzi V. Rotational stress reduce the effectiveness of antitumor drugs in mice. Ann NY Acad Sci 1994 ; 741 : 234-43.

97. Schleifer SJ, Keller SE, Camerino M, Thornton JC, Stein M. Suppression of lymphocyte stimulation following bereavement. JAMA 1983 ; 250 : 374-7.

98. Irwin M, Daniels M, Bloom ET, Smith TL, Weiner H. Life events, depressive symptoms, and immune function. Am J Psychiatry 1987 ; 144 : 437-41.

99. Schleifer SJ, Keller SE, Bond RN, Cohen J, Stein M. Major depressive disorder and immunity : role of age, sex, severity and hospitalization. Arch Gen Psychiatry 1989 ; 16 : 81-7.

100. Reynaert C, Janne P, Bosly A, Staquet P, Zdanowicz N, Vause M, et al. From health locus of control to immune control : internal locus of control has a buffering effect on NK cell activity decrease in major depression. Acta Psychiatra Scandinavica 1995 ; 92 : 294-300.

101. Jung W, Irwin M. Reduction of Natural Killer cytotoxic activity in major depression : interaction between depression and cigarette smoking. Psychosom Med 1999 ; 61 : 263-70.

102. Gust DA, Gordon TP, Brodie AR, McClure HM. Effect of a preferred companion in modulating stress in adult female rhesus monkeys. Physiology and Behavior 1994 ; 55 : 681-4.

103. Reynolds P, Kaplan GA. Social connections and risk for cancer : prospective evidence from the Alameda County study. Behav Med 1990 ; 16 : 101-10.

104. Neale AV, Tilley BC, Vernon SW. Marital status, delay in seeking treatment and survival from breast cancer. Soc Sci Med 1986 ; 23 : 305-12.

105. Goodwin JS, Hurt WC, Key CR, Samet JM. The effect of marital status on stage, treatment and survival of cancer patients. JAMA 1987 ; 258 : 3125-30.

106. Wakler-Morrison N, Hislop TG, Mears B, Kan L. Effects of social relationships on survival for women with breast cancer : a prospective study. Soc Sci Med 1991 ; 33 : 177-83.

107. Ell K, Nishimoto R, Mediansky L, Mantell J, Hamovitch M. Social relations, social support and survival among patients with cancer. J Psychosom Res 1992 ; 36 : 531-41.

108. Vogt TM, Mullooly JP, Ernst D, Pope CR, Hollis JF. Social networks as predictors of ischemic heart disease, cancer, stroke and hypertension : incidence, survival and mortality. J Clin Epidemiol 1992 ; 45 : 659-66.

109. Kiecolt-Glaser JK, Fisher LD, Ogrocki B, Stout JC, Speicher CA, Glaser R. Marital quality, marital disruption, and immune function. Psychosom Med 1987 ; 49 : 13-34.

110. Kiecolt-Glaser JK, Kennedy S, Malkoff S, Fisher L, Speicher CE, Glaser R. Marital discord and immunity in males. Psychosom Med 1988 ; 50 : 213-29.

111. Kiecolt-Glaser JK, Malarkey WB, Chee M, Newton T, Cacioppo JT, Mao HY, et al. Negative behavior during marital conflict is associated with immunological down-regulation. Psychosom Med 1993 ; 55 : 395-409.

112. Brittenden J, Heys SD, Ross J, Eremin O. Natural killer cells and cancer. Cancer 1996 ; 77 : 1226-43.

113. Levy SM, Herberman R, Whiteside T, Sanzo K, Lee J, Kirkwood J. Perceived social support and tumor estrogen/progesterone receptor status as predictors of natural killer cell activity in breast cancer patients. Psychosom Med 1990 ; 52 : 73-85.

114. Fawzy FJ, Kemeny ME, Fawzy NW, Elashoff R, Morton DL, Cousins S, Fahey JL. A structured psychiatric intervention for cancer patients II. Changes over time in immunological measures. Arch Gen Psychiatry 1990 ; 47 : 729-35.