ARTICLE
Le cancer du sein non métastatique
La possibilité de réduire le risque de récidive
et de mortalité du cancer du sein à l'aide d'un traitement
adjuvant systémique hormonothérapique et/ou chimiothérapique
a été remarquablement bien validée par la méta-analyse
du groupe des statisticiens d'Oxford [1].
La présente revue a pour unique ambition de synthétiser
les informations nouvelles apportées au cours de ces 12-24 derniers
mois à un domaine thérapeutique en constante évolution.
Traitement des patientes avec récepteurs
hormonaux et sans envahissement ganglionnaire
La supériorité potentielle d'une combinaison chimiothérapie-tamoxifène
par rapport au tamoxifène seul a été mise en évidence
en 1997 par la méta-analyse.
L'étude clinique prospective B-20 du National Surgical Adjuvant
Breast Project (NSABP) aboutit à des conclusions similaires [2].
Deux mille trois cent soixante-trois patientes avec cancer du sein opérable,
porteuses de récepteurs d'œstrogènes, ganglions négatifs,
ont été randomisées dans l'un des trois bras suivants
: 5 ans de tamoxifène à la dose standard de 10 mg deux fois
par jour, le même traitement accompagné d'un programme de
chimiothérapie d'une durée de 6 mois de type CMF ou MF (cyclophosphamide-méthotrexate,
5-fluoro-uracile ou méthotrexate, 5-fluoro-uracile avec leucovorine).
Une stratification soigneuse de ces trois groupes a été
réalisée en fonction de l'âge (< 49 ou > 50
ans), de la taille de la tumeur (< 2,0, entre 2,1 et 5,0 ou > 5,1
cm), du type de chirurgie (tumorectomie approximativement 45 %, mastectomie
55 %) et de la quantification des récepteurs d'œstrogènes
(10-49, 50-99 ou > 100 fmol/mg de protéines cytosoliques).
La conclusion fondamentale de cette étude est résumée
dans le tableau I. Avec
un suivi médian de 77 mois, les patientes qui ont reçu à
la fois la chimiothérapie et le tamoxifène ont une amélioration
modeste mais statistiquement significative de l'intervalle libre sans
maladie et de la survie globale.
On notera que le bénéfice « additionnel » apporté
par la chimiothérapie par rapport au tamoxifène utilisé
seul était présent dans chacun des sous-groupes de patientes,
paraissant donc indépendant de l'âge, de la taille de la
tumeur ou de la quantité de récepteurs d'œstrogènes,
bien que le plus grand bénéfice soit observé chez
les patientes âgées de 49 ans ou moins.
La question que soulève cette étude est de savoir si la
toxicité (tableau II)
associée à la chimiothérapie se justifie pour obtenir
un gain absolu de survie de 2 à 3 % par rapport au tamoxifène
seul.
Les épisodes de phlébites, à la fois superficielles
et profondes, et d'embolies à la fois fatales et non fatales ont
été plus importants dans les deux groupes de patientes recevant
la chimiothérapie.
En général, les complications septiques et l'alopécie
sévère étaient plus importantes dans le groupe CMF
tandis que la diarrhée et les nausées invalidantes étaient
plus prononcées chez les patientes du groupe MF. Néanmoins,
les toxicités réellement sévères furent rares
et la mortalité due à la chimiothérapie fut exceptionnelle.
En outre, il n'y a pas eu de différences apparentes dans le développement
de seconds cancers entre les trois groupes de traitements.
Lorsque l'on met en balance le bénéfice modeste d'une
part, l'inconfort et les risques faibles mais réels associés
au traitement combiné hormono-chimiothérapique d'autre part,
on en arrive à la conclusion qu'il serait souhaitable de mieux
cerner le sous-groupe de patientes pour lequel le rapport bénéfice/risques
n'est pas clairement favorable. Deux sous-groupes méritent à
cet égard une réflexion plus approfondie : 1) les patientes
ayant un très faible risque de récidive et pour lesquelles
le « bénéfice de l'approche agressive » pourrait
être moins net ; 2) les patientes âgées, qui risquent
un taux de complications plus important.
Quelque 20 % des patientes dans l'étude du NSABP avaient une
tumeur de petite taille, inférieure à 1 cm de diamètre.
Celles-ci mériteraient une analyse à part au vu de leur
plus faible risque de récidive.
Par ailleurs, approximativement 25 % des patientes avaient plus de 60
ans et ont semblé obtenir le même bénéfice
à partir de l'association chimiothérapie-hormonothérapie
que celles âgées de 50 à 59 ans ; il reste cependant
à évaluer si les patientes âgées de plus de
70 ans n'encourent pas des risques toxiques plus élevés
qui annulent le bénéfice.
Chimiothérapie préopératoire
versus chimiothérapie postopératoire dans les stades
précoces de cancer du sein
En juillet 1997, les résultats d'une étude clinique conduite,
elle aussi, par le NSABP, et connue sous le nom de B-18, ont été
publiés [3-5]. Les patientes randomisées dans cette étude
clinique ont reçu un traitement de chimiothérapie, avant
ou après chirurgie.
Dans chacun des cas, une chimiothérapie standard et identique
à base de doxorubicine et de cyclophosphamide a été
donnée pour une période de 3 mois. Toutes les patientes
âgées de plus de 50 ans ont reçu en outre du tamoxifène
pour une période de 5 années à partir de la dernière
dose de chimiothérapie.
Les patientes, au nombre de 1 523, ont été stratifiées
suivant l'âge (< 49 ans ou > 50 ans), le statut ganglionnaire
(positif versus négatif) et la taille de la tumeur (<
2 cm, entre 2,1 et 5 cm, > 5,1 cm) et ensuite randomisées entre
chimiothérapie pré- ou postopératoire.
La majorité des patientes ont répondu au traitement préopératoire
avec un taux global de réponses de l'ordre de 80 %, dont 45 % considérées
comme des réponses complètes cliniques (tableau
III). On notera que les patientes ayant une réponse complète
en fin de traitement préopératoire ont présenté,
à l'examen histopathologique de la pièce de mastectomie
ou de tumorectomie, la persistance d'un cancer invasif dans deux tiers
des cas.
Cette étude clinique a permis aux investigateurs d'observer dans
un premier temps l'influence de la chimiothérapie préopératoire
sur le statut des ganglions axillaires, en comparant le nombre de ganglions
axillaires positifs dans le groupe traité de manière traditionnelle
par chirurgie première suivie de chimiothérapie et le groupe
ayant reçu la chimiothérapie préopératoire.
Elle illustre la capacité de la chimiothérapie préopératoire
à rendre 59 % des patientes « ganglions négatifs »
(à titre de comparaison, seulement 43 % des patientes ont été
évaluées comme « ganglions négatifs » avant
la chimiothérapie). Malheureusement, elle ne suggère pas
que la chimiothérapie préopératoire, malgré
son impact sur les ganglions axillaires, modifie l'histoire naturelle
du cancer du sein en améliorant la durée de l'intervalle
libre de maladie ou la survie globale : ces paramètres, en effet,
sont identiques pour les deux approches thérapeutiques.
Il semble donc raisonnable de n'envisager la chimiothérapie préopératoire
que pour une patiente désirant une thérapie chirurgicale
conservatrice et ayant un cancer du sein opérable dont la taille
initiale, par rapport au volume du sein, contre-indique cette approche
chirurgicale moins mutilante.
Chimiothérapie « haute dose »
pour les patientes à haut risque de récidive
Au congrès de l'Asco d'Atlanta en mai 1999, les résultats
préliminaires de trois études randomisées ont été
présentés [6-8]. Leurs critères d'éligibilité,
leurs schémas et leurs résultats sont résumés
dans le tableau IV.
Deux de ces études suggèrent que la thérapie à
haute dose n'améliore pas la survie des patientes à haut
risque de récidive, tandis que la troisième de petite taille,
montre un avantage de survie statistiquement significatif.
Bien que ces études aient le mérite d'apporter un premier
éclairage sur la valeur probablement modeste de la chimiothérapie
à haute dose en thérapie adjuvante du cancer de sein, la
question mérite une évaluation plus poussée car les
deux études négatives ont un schéma suboptimal et
ont été présentées avec un suivi médian
situé entre 2 et 3 ans tandis que l'étude positive avait
randomisé un total de 154 patientes seulement.
Le message que l'on peut retenir de ces études est que la chimiothérapie
à haute dose ne devrait pas être proposée à
l'heure actuelle comme un programme de traitement « standard »
pour les patientes atteintes d'un cancer du sein, même si le risque
de rechute est très élevé. Ces patientes à
haut risque de récidive devraient continuer à être
enrôlées dans des études de phase III, qui exploreront
les questions importantes suivantes : rôle d'une « purge »
des cellules souches autologues réinjectées, mérite
potentiel d'une intensification immédiate plutôt que retardée,
ou d'une double intensification, incorporation des taxanes dans le schéma
thérapeutique, etc.
Taxanes en thérapie adjuvante
Durant l'Asco 1998, l'intergroupe américain a présenté
les résultats préliminaires d'une étude évaluant
l'effet du paclitaxel en thérapie adjuvante pour des cancers du
sein avec ganglions positifs [9]. Cette étude montre une augmentation
statistiquement significative de la survie sans événement
pour le groupe de patientes ayant reçu le paclitaxel après
4 cycles d'AC (thérapie standard) mais ne montre pas de bénéfice
associé à l'escalade des doses de l'adriamycine (60, 75
ou 90 mg/m2). Ces résultats sont encourageants mais
doivent être interprétés avec circonspection pour
au moins deux raisons :
ils ont été présentés avec un suivi
médian de 18 mois et se maintiennent avec un recul de 30 mois ;
ils n'en demeurent pas moins « précoces » ;
le bras témoin a consisté en un traitement court
de 3 mois à base de 4 cycles d'AC (doxorubicine + cyclophosphamide)
reconnu comme étant un standard dans la thérapie adjuvante
des cancers du sein aux États-Unis. Au Canada et en Europe, d'autres
régimes plus intensifs administrés pour 6 mois sont très
largement utilisés comme thérapie standard (CEF canadien,
doxorubicine ± cyclophosphamide, suivi de CMF, FEC 100, etc.). Il
reste à démontrer que le paclitaxel est aussi capable d'améliorer
les résultats générés par ces autres régimes
de chimiothérapie adjuvante.
On notera que des études évaluant le bénéfice
du docétaxel sont également en cours à travers le
monde et contribueront certainement à définir le rôle
des taxanes dans la thérapie adjuvante des cancers du sein.
Le ganglion sentinelle
L'évidement ganglionnaire a représenté et représente
encore un pilier du traitement chirurgical du cancer du sein : il apporte
une information pronostique importante et diminue le risque de récidive
axillaire avec son redoutable cortège de complications. Il est
malheureusement associé à des effets secondaires non négligeables
comme la formation de collections, le lymphœdème, l'insensibilisation
partielle du bras, la réduction partielle de la mobilité
de l'épaule et d'éventuelles infections avec une échelle
de ces complications variant de 1 à 50 % !
Le concept nouveau d'exérèse et d'analyse du ganglion
sentinelle, premier ganglion de drainage de la tumeur, comme moyen potentiel
de départager les patientes qui nécessitent un évidement
axillaire (ganglion sentinelle positif) de celles qui peuvent l'éviter
(ganglion sentinelle négatif) est une notion révolutionnaire
de l'approche chirurgicale des cancers de sein.
Dans la publication originale de Giuliano et al. [10], la valeur
de cette procédure pour déterminer le statut axillaire a
été examinée chez une centaine de patientes. La technique,
inaugurée dans la chirurgie des mélanomes, repose sur l'injection
d'une teinture bleue (isosulfan) dans le tissu mammaire en bordure de
la tumeur, ou dans les limites du site d'exérèse si la tumeur
a été précédemment enlevée. Une incision
axillaire séparée est faite suivant le trajet lymphatique
teinté jusqu'au ganglion sentinelle. Afin de corréler le
statut de ce ganglion avec le reste des ganglions axillaires, un évidement
est réalisé dans le même temps opératoire.
Le tableau V résume
les résultats obtenus sur cette cohorte de 100 femmes. Quarante-deux
patientes avaient des ganglions sentinelles envahis, 33 par coloration
hématoxyline et éosine conventionnelle (H&E) et 9 par
immunohistochimie en cas de spécimen négatif par H&E.
Sur les 42 patientes avec ganglion sentinelle positif, 28 avaient une
évaluation axillaire négative, tandis que des ganglions
positifs ont été identifiés chez les 14 autres.
De manière remarquable, les 58 patientes avec ganglion sentinelle
négatif avaient toutes un évidement axillaire négatif.
Ces études cliniques associant une exérèse-analyse
du ganglion sentinelle avec une résection axillaire standard ont
proliféré à travers le monde ; certaines équipes
ont recours en intra-opératoire à une radiolymphoscintigraphie
afin d'accroître le taux de détection du ganglion sentinelle
[11].
Il est probable que, dans un futur proche et chez des patientes bien
définies, une exérèse sélective et une analyse
soigneuse du ganglion sentinelle pourront remplacer l'évidement
ganglionnaire axillaire.
La mise en place de cette nouvelle approche intéressante en routine
nécessite, d'une part, une période d'apprentissage avec
contrôle de qualité des équipes concernées
(chirurgiens, anatomopathologistes, isotopistes) et, d'autre part, la
conduite d'essais cliniques prospectifs visant à démontrer
sa supériorité par rapport à l'évidement axillaire
systématique.
La radiothérapie postmastectomie influence-t-elle
favorablement la survie dans le cancer du sein ?
Il semble plausible qu'une récidive locorégionale isolée
de cancer mammaire favorise le développement de métastases
à distance et qu'une prévention des récidives locorégionales,
par exemple par un traitement radiothérapique, puisse accroître
la survie globale des patientes ; ce point toutefois reste controversé.
La méta-analyse des études ayant comparé chirurgie
seule ou chirurgie + radiothérapie n'a pas réussi à
démontrer la capacité de la radiothérapie à
accroître la survie [12].
En octobre 1997, le New England Journal of Medicine a publié
les résultats de deux études cliniques randomisées
qui démontrent une augmentation de la survie globale des patientes
préménopausées ayant reçu une radiothérapie
postmastectomie associée à une chimiothérapie.
La première étude est danoise et comprend 1 708 patientes
mastectomisées avec un cancer du sein de stade II ou III et ayant
reçu une chimiothérapie adjuvante (8 ou 9 cures de CMF)
avec ou sans radiothérapie (incluant la paroi thoracique, la région
axillaire, supraclaviculaire et la chaîne ganglionnaire mammaire
interne à une dose de 4 800 à 5 000 cGy) [13]. Plus de 90
% de ces patientes avaient des ganglions positifs, 30 % avaient 4 ganglions
envahis ou plus et 14 % avaient une tumeur de plus de 5 cm de diamètre.
Les résultats de cette étude clinique ont été
publiés avec un suivi médian de 9,5 années (tableau
VI). La proportion de récidives locales a diminué
de plus de 70 % pour les patientes ayant reçu une radiothérapie,
avec en parallèle une augmentation de la survie à 10 ans
de 45 à 54 %. Malheureusement, en l'absence d'une stratification
avant traitement en sous-groupes définis par l'âge, la taille
de la tumeur ou l'extension de l'envahissement ganglionnaire, une analyse
plus fine à la recherche du sous-groupe susceptible de tirer le
plus grand bénéfice de la radiothérapie n'est guère
possible.
La critique faite à l'encontre de cette étude met en exergue
une proportion anormalement élevée de récidives locales
dans le bras ne recevant pas de radiothérapie (32 %), et la qualité
suboptimale de l'évaluation ganglionnaire (moins de 10 ganglions
examinés chez plus de 75 % des patientes). En outre le taux de
survie de 45 % à 10 ans dans le bras avec chimiothérapie
est plus bas qu'attendu.
Mis à part ces critiques, cette étude clinique, pour une
grande part, a utilisé une technique de radiothérapie uniforme
et une chimiothérapie acceptable.
La seconde étude clinique randomisée datant d'octobre
1997, bien que considérablement plus petite, a un suivi appréciable
de 15 ans [14]. Elle a été conduite au Canada sur un groupe
de 318 femmes préménopausées et avec ganglions positifs.
Le traitement adjuvant a consisté en une chimiothérapie
à base de CMF pour 12 mois (80 patientes) ou pour 6 mois (238 patientes),
avec ou sans radiothérapie au niveau de la paroi thoracique, des
régions axillaires et supraclaviculaire, et de la chaîne
mammaire interne à une dose de 3 500 jusqu'à 3 750 cGy.
La radiothérapie était administrée pour une période
de 3 à 4 semaines et entre la 4e et la 6e
cure de chimiothérapie. Environ un tiers des patientes avaient
un envahissement ganglionnaire de 4 ganglions ou plus. Les résultats
sont résumés dans le tableau
VII. Tout comme dans l'étude danoise, une réduction
significative (50 %) du risque de récidive locorégionale
a été observée pour le groupe ayant reçu la
radiothérapie, ainsi qu'une amélioration statistiquement
significative de la survie globale.
Ces deux études prospectives, aux résultats fort similaires,
relancent le débat de la radiothérapie en tant que modalité
thérapeutique susceptible d'influencer la survie à long
terme dans le cancer du sein [15]. Elles vont à l'encontre des
conclusions de la méta-analyse : s'agit-il de deux « faux
positifs » ou, au contraire, faut-il penser, comme certains n'ont
pas manqué de le souligner, que la méta-analyse englobe
un bon nombre d'études anciennes réalisées avec des
techniques de radiothérapie suboptimale ?
Ces études ont en tout cas le mérite d'inciter la communauté
scientifique à mener une ou deux larges études de confirmation.
Traitement adjuvant : le nouveau consensus de
Saint-Gallen
Au cours de l'année 1998, la conférence de Saint-Gallen
a remis à jour les recommandations concernant la thérapie
adjuvante des patientes atteintes d'un cancer du sein de stade I ou II
[16]. La différence la plus importante par rapport à l'avant-dernier
consensus de 1995 est que la majorité des patientes est destinée
à recevoir un traitement adjuvant comprenant une chimiothérapie
et/ou une hormonothérapie. Par exemple, pour le groupe de patientes
ganglions négatifs classées dans le sous-groupe « faible
risque », soit les patientes d'âge >= 35 ans avec tumeur
¾ 1 cm, contenant des récepteurs hormonaux et de grade 1,
le consensus de Saint-Gallen propose une thérapie à base
de tamoxifène en lieu et place de l'abstention thérapeutique.
Pour les patientes classées dans les sous-groupes « risque
intermédiaire » et « haut risque », de plus en plus
de patientes sont candidates à la combinaison chimio-hormonothérapie.
Évidemment, la proposition de Saint-Gallen reflète les résultats
des dernières études, qui ont démontré l'efficacité
d'une thérapie adjuvante, et notamment une chimiothérapie
adjuvante en combinaison avec le tamoxifène, chez les patientes
ganglions négatifs. Il faut néanmoins rappeler que les bénéfices
absolus liés à la thérapie adjuvante chez les patientes
classées dans les groupes de risques faible et intermédiaire
restent modestes (de l'ordre de 2-7 %). Il demeure donc essentiel de prendre
en considération les effets secondaires du traitement et les souhaits
des patientes. L'individualisation de la thérapie reste indispensable
pour éviter de « surtraiter » les patientes atteintes
d'un cancer du sein de stade I. L'autre corollaire de la nouvelle classification
de Saint-Gallen est le besoin croissant d'identifier des marqueurs moléculaires
capables de prédire l'efficacité plus ou moins grande de
telle ou telle thérapie adjuvante. On dispose en effet de plusieurs
régimes de chimiothérapie plus ou moins toxiques, qui peuvent
être donnés à doses conventionnelles ou bien à
doses intensifiées, seuls ou en association avec le tamoxifène.
L'identification de ces marqueurs prédictifs représente
donc une priorité importante pour la recherche « translationnelle
».
La protéine HER-2 comme marqueur prédictif
potentiel dans la thérapie adjuvante du cancer du sein
Les études randomisées qui ont évalué HER-2
chez les patientes qui reçoivent du tamoxifène adjuvant
sont au nombre de trois [17-19]. Toutes les trois ont trouvé que,
chez les patientes avec tumeur négative pour HER-2, l'activité
du tamoxifène est plus importante que chez celles avec tumeur positive
pour HER-2. Une des trois études compare 2 ans versus 5
ans de tamoxifène et trouve que 5 ans de traitement sont supérieurs
à 2 ans dans le groupe HER-2 négatif, mais pas dans le groupe
HER-2 positif [19]. Le problème des études en question est
surtout qu'il s'agit d'essais rétrospectifs, faits sur un nombre
limité de patientes, représentant un sous-groupe de la totalité
des patientes entrées dans l'étude clinique. En outre, les
procédures d'évaluation de la protéine HER-2 n'étaient
pas les mêmes dans les trois études et il est donc difficile
de tirer des conclusions pour la pratique clinique. L'élucidation
de la relation probable entre l'expression de HER-2 et l'hormonorésistance,
sur la base d'études prospectives, est une priorité pour
la recherche clinique de demain.
Concernant la valeur prédictive de HER-2 pour la chimiothérapie
adjuvante, le tableau VIII
résume les résultats des études présentées
jusqu'à ce jour [20-27]. Le message le plus important qui se dégage
est que les tumeurs HER-2 positives seraient sensibles à une chimiothérapie
à base d'anthracyclines correctement dosées. Il importe
de souligner, une fois de plus, les limites de ces études rétrospectives,
avec un nombre de patientes qui reste modeste et où le marqueur
HER-2 a été évalué de façon hétérogène
d'une étude à l'autre. On ne s'étonnera donc pas
de trouver des contradictions entre les études présentées,
surtout en ce qui concerne le rapport entre l'activité du CMF et
l'expression de HER-2 [27], ou bien entre l'activité des anthracyclines
et l'expression de HER-2 évalué par immunohistochimie avec
différents anticorps monoclonaux [23]. On concluera donc que, pour
évaluer l'activité de la thérapie adjuvante sur la
base de l'expression de HER-2, il faudrait standardiser la méthode
d'évaluation de HER-2 et mettre en place une série d'études,
prospectives, avec un grand nombre de patientes.
Actualités thérapeutiques
dans le cancer du sein métastatique
Au tournant de ce siècle, le cancer du sein métastatique
reste une maladie très rarement curable [28]. Par conséquent,
il est important d'intensifier la recherche et de suivre de très
près tout nouveau développement thérapeutique, sans
oublier les approches qui visent à augmenter la qualité
de vie des patientes. Ce chapitre a pour but de revoir les données
cliniques publiées ces deux dernières années et qui
sont susceptibles d'influencer l'approche thérapeutique du cancer
du sein métastatique. Il aborde, sous forme de tableaux synthétiques,
les sept points fondamentaux suivants :
1. Situations cliniques en relation avec l'approche globale de la patiente
avec un cancer du sein métastatique. Une ébauche de réponse
avec commentaires est donnée pour les questions suivantes (tableau
IX) [29-37] : augmentation isolée des marqueurs tumoraux
: traitement précoce ou traitement retardé au moment de
la récidive radiologique ou clinique ; retraitement par CMF >=
6 mois après fin d'un CMF adjuvant ; combinaison d'agents ou monothérapies
administrées en séquence ; valeur d'une maladie stable suite
à une hormonothérapie ; efficacité d'une perfusion
continue de 5-fluoro-uracile en première ligne ; chimiothérapie
de maintenance versus observation chez des patientes en rémission
complète après chimiothérapie d'induction ; monothérapie
de phase II en première ligne ; chimiothérapie de «
rattrapage » après échec de la chimiothérapie
à haute dose.
2. Études randomisées en première ligne (tableau
X) [38-46] : monothérapie à base d'un taxane versus
monothérapie à base de doxorubicine ; monothérapie
(doxorubicine, paclitaxel, capécitabine) versus combinaison
; combinaisons AC ou FAC versus association adriamycine-taxane
; études avec l'herceptine.
3. Études randomisées en deuxième ligne (chimiothérapie,
hormonothérapie, herceptine) (tableau XI)
[47-54].
4. Résultats préliminaires des études randomisées
de la chimiothérapie à haute dose avec support hématologique
(tableau XII) [55-58].
5. Études de phase II avec activité antitumorale prometteuse
(tableau XIII) [59-65].
6. Nouveaux agents anticancéreux avec un taux de réponses
>= 15 % (tableau XIV) [66].
7. Traitements de soutien (tableau
XV) [67-69].
CONCLUSION
Une revue globale des études reprises dans ce chapitre permet
d'aboutir aux conclusions suivantes :
Les taxanes (paclitaxel en première ligne versus CMFP
et docétaxel en seconde ligne versus mitomycine-vinblastine)
et l'herceptine (en association avec une chimiothérapie de première
ligne) sont les seules thérapies récentes qui ont montré
un impact positif sur la survie des patientes avec cancer du sein métastatique.
L'oncologue médical doit désormais s'enquérir du
statut d'expression de la tumeur de sa patiente pour le récepteur
HER-2. Le traitement par herceptine en association avec AC chez des patientes
dont la tumeur surexprime HER-2 est malheureusement associé à
un risque élevé de cardiomyopathie congestive. L'approche
thérapeutique optimale de la patiente dont la tumeur surexprime
HER-2 reste à définir ; dans l'intervalle, il semble prudent
de recommander l'association taxanes + herceptine.
L'association adriamycine-taxanes est légèrement supérieure
à l'association AC-FAC en termes de réponse et de survie
sans progression. L'impact sur la survie reste à déterminer
avant de pouvoir considérer ces associations comme les nouveaux
« standards ».
La capécitabine est le nouvel antimétabolite actif le
mieux étudié jusqu'ici. D'autres antimétabolites
prometteurs sont en cours d'investigation.
Les taxanes en monothérapie administrés de façon
hebdomadaire sont actifs et semblent induire une moindre toxicité
hématologique. Toutefois, la supériorité de ce schéma,
plus contraignant que le schéma classique (toutes les 3 semaines),
reste à démontrer, de même que son intérêt
potentiel pour des sous-groupes de patientes à risque telles que
les patientes âgées ou celles dont la réserve médullaire
est diminuée ou la fonction hépatique perturbée.
De nouvelles formulations de la doxorubicine (incluse dans des liposomes)
sont à l'étude, dans l'espoir d'améliorer l'index
thérapeutique de ce médicament, qui reste essentiel dans
la chimiothérapie du cancer du sein. Le TLCD-99 a été
comparé à la doxorubicine libre et à l'épirubicine,
au sein de combinaisons associant l'anthracycline au cyclophosphamide.
La première étude a montré une activité antitumorale
identique avec réduction apparente du risque de cardiomyopathie
congestive. La deuxième a montré une activité meilleure
mais malheureusement la dose d'épirubicine sélectionnée
est suboptimale (75 mg/m2) et met en doute une réelle
supériorité du TLCD-99 par rapport à l'épirubicine.
L'autre doxorubicine liposomale, appelée caelyx ou doxil, se distingue
nettement de la doxorubicine libre par son profil de toxicité dominé
par des effets secondaires muqueux et cutanés ; il reste à
démontrer que cette nouvelle anthracycline présente une
supériorité par rapport à la drogue mère.
Les premiers résultats des études randomisées de
chimiothérapie à haute dose sont décevants. L'utilisation
d'une chimiothérapie en dehors d'études cliniques prospectives
contrôlées est à déconseiller. Toutefois, l'incorporation
des taxanes dans la chimiothérapie d'induction, une double intensification,
une intensification immédiate sans chimiothérapie d'induction,
l'apport éventuel de facteurs moléculaires prédictifs
et le rôle potentiel d'une moelle « purgée » restent
des questions importantes à poser dans des essais thérapeutiques
randomisés.
Un certain nombre de nouveaux agents sont modérément actifs
dans des études de phase II.
L'exémestane (inactivateur d'aromatase stéroïdien)
est une hormone active chez des patientes ayant progressé après
deux lignes d'hormonothérapie, incluant les inhibiteurs d'aromatase
non stéroïdiens (létrozole, anastrozole).
Un intérêt croissant se manifeste pour l'identification
de marqueurs moléculaires prédictifs de réponse à
certains agents chimiothérapiques ou hormonothérapiques,
dans l'espoir de mieux individualiser les thérapeutiques [66].
HER-2/neu est un probable marqueur de résistance à une hormonothérapie
mais des études prospectives font cruellement défaut. Les
tumeurs l'exprimant répondent favorablement aux traitements à
base d'anthracyclines, mais les études prouvant que ce gène
doit orienter le choix thérapeutique vers une anthracycline plutôt
que vers une association CMF manquent. Les données recueillies
jusqu'ici sur la valeur prédictive potentielle de P53 sont contradictoires
et ne permettent aucune conclusion.
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