ARTICLE
Auteur(s) : L
Bourguignon1,3,4, S Goutelle1,4, P
Bouniot2,4, A Guillermet3,4, J Burdin de
Saint-Martin4, P Maire1,2,4, M
Ducher2,4
1Ecole doctorale E2M2 « Evolution, écosystèmes,
microbiologie, modélisation », UMR 5558, « Biométrie et
biologie évolutive », Insa, université Lyon-I,
Villeurbanne
2Service pharmacie, Hospices civils de Lyon, Hôpital
Antoine-Charial, Francheville
3Service pharmacie, Hospices civils de Lyon, Hôpital
Pierre-Garraud, Lyon
4Service pharmacie, ADCAPT, Hôpital Antoine-Charial,
Francheville
La teicoplanine est un antibiotique de la famille des
glycopeptides, particulièrement utile dans le traitement des
infections à staphylocoques dorés méticilline résistants.
L’efficacité de cet antibiotique est temps-dépendant [1] : la
relation entre la vitesse de bactéricidie et la concentration en
antibiotique montre une saturation de la vitesse atteinte pour des
concentrations accessibles en pratique clinique [1]. Cette vitesse
maximale étant atteinte pour des concentrations relativement
faibles, l’efficacité du traitement sur un germe ne dépendra alors
que du temps durant lequel ces concentrations seront maintenues.
L’indice pharmacodynamique le plus utilisé pour décrire l’action de
cet antibiotique est donc le temps durant lequel les concentrations
sanguines sont supérieures à la concentration minimale inhibitrice
(CMI) ou à un multiple de cette CMI (T > CMI) [2, 3].
Le clinicien cherche donc à maintenir, chez un patient traité
par cet antibiotique, des concentrations sanguines supérieures à un
seuil (usuellement entre 10 et 20 mg/L) [4].
La manipulation de cet antibiotique est délicate, en raison de
la nécessité d’utiliser de fortes doses de charge pour atteindre
rapidement une concentration efficace, d’un risque important
d’accumulation durant le traitement en raison d’une demi-vie très
prolongée [4, 5] et de la variabilité pharmacocinétique
interindividuelle observée [5].
Une étude de pharmacocinétique de population a été entreprise
dans le but de créer un modèle permettant de prédire les
concentrations en teicoplanine atteintes chez les patients
gériatriques, en fonction du régime posologique administré.
Patients et méthode
Patients
Trente-deux dossiers de patients gériatriques hospitalisés, traités
par teicoplanine et ayant bénéficié d’un suivi thérapeutique, ont
été retenus pour la construction du modèle pharmacocinétique. Deux
cent quatorze prélèvements et dosages ont été effectués, soit 6,7
par patient en moyenne.
Données utilisées
Pour chaque patient, les informations disponibles sont de deux
types : données anthropométriques et données sur la
thérapeutique.
Les données anthropométriques disponibles sont : l’âge, le
sexe, le poids, la taille, la créatininémie. L’évolution éventuelle
du poids et de la créatininémie durant la thérapeutique est
également connue. A partir de ces données sont calculées la surface
corporelle, estimée par la formule de Du Bois et Du Bois [6], et la
clairance de la créatinine estimée par la formule de Jelliffe et
Jelliffe [7, 8].
Les informations disponibles concernant la thérapeutique
sont : les doses administrées, la voie d’administration, les
dates et heures de chaque administration, la durée des perfusions.
De la même manière, les résultats de dosages sanguins sont connus
avec la date et l’heure de chaque prélèvement. S’agissant de
l’analyse rétrospective de traitements de patients hospitalisés
dans notre établissement, aucun plan de prélèvement prédéterminé
n’a été utilisé. Le suivi usuel a comporté un à trois prélèvements
au pic de concentration (prélèvement réalisé 30 minutes après
la fin de la perfusion) et un nombre variable de prélèvements
correspondant au minimum de concentration (concentration
résiduelle, prélèvement réalisé quelques minutes avant la perfusion
suivante) en fonction de la durée du traitement antibiotique. Ces
prélèvements ont été planifiés tous les deux à trois jours en début
de traitement, puis espacés à un par semaine lorsque le traitement
est équilibré.
Méthode de dosage
Les dosages de teicoplanine ont été réalisés sur un automate
TDX® Abbott, par une technique d’immunopolarisation de
fluorescence, à l’hôpital de la Croix-Rousse, hospices civils de
Lyon. Les réactifs utilisés sont fournis par Seradyn®.
Cette technique présente les caractéristiques suivantes :
- – justesse : recouvrement moyen de
94,81 % ;
- – précision : coefficient de variation entre 5,52
et 8,45 % dans la gamme de mesure ;
- – sensibilité : limite inférieure de détection de
1,7 μg/mL.
Le contrôle de qualité utilisé autorise un écart maximal de 20 à
25 % selon la gamme de concentration.
L’algorithme utilisé permet de pondérer les mesures de
concentration par leur imprécision respective. La précision de la
méthode de dosage étant variable selon la concentration mesurée,
l’erreur associée aux mesures est représentée sous la forme d’un
polynôme. Les coefficients du polynôme utilisé pour notre étude
sont :
Avec C : concentration mesurée.
Pharmacocinétique
Cette analyse est basée sur une approche compartimentale non
paramétrique, comportant une recherche du meilleur modèle
structurel, une recherche de la meilleure paramétrisation
(meilleure intégration des covariables dans le modèle). L’analyse a
été réalisée en utilisant l’algorithme Big-NPAG (non parametric
adaptive grid), développé par le Laboratoire de pharmacocinétique
appliquée (LAPK) de l’Université de Californie du Sud (USC) [9].
Cet algorithme fait partie des méthodes en une étape non
paramétriques. Le calcul du meilleur jeu de paramètres se fait par
recherche du maximum de vraisemblance, par itérations successives,
chaque itération améliorant la vraisemblance (jusqu’à l’arrêt
programmé de l’algorithme ou jusqu’à atteindre un critère de
convergence lorsque la vraisemblance ne s’améliore plus entre deux
itérations). Cet algorithme a déjà montré son intérêt dans
plusieurs études pharmacocinétiques [10, 11]. Ce même ensemble de
logiciels est utilisé quotidiennement dans notre service pour
l’adaptation des posologies d’antibiotiques.
Les calculs ont été effectués en considérant trois modèles
structurels différents : un modèle monocompartimental (sans
compartiment d’absorption), un modèle bicompartimental (sans
compartiment d’absorption) et un modèle tricompartimental.
Plusieurs paramétrisations ont été testées :
– incorporation du poids corporel comme covariable explicative
du volume de distribution : introduction d’une relation
linéaire entre le volume du compartiment central et le poids
corporel des patients, du type :
Avec : Vd : volume du compartiment central. Vi :
paramètre d’ordonnée à l’origine. Vs : paramètre de pente.
– décomposition de l’élimination de la teicoplanine en une
élimination rénale liée à la clairance de la créatinine estimée et
une élimination non rénale par la formule :
Avec : Kel : constante d’élimination. Ki :
constante d’élimination non rénale (paramètre d’ordonnée à
l’origine). Ks : constante d’élimination rénale (paramètre de
pente). CCr : clairance de la créatinine estimée.
Pour le modèle bicompartimental, une expression de type
Michaelis-Menten pour la constante de transfert entre le
compartiment central et le compartiment périphérique a été testée,
introduisant ainsi une non-linéarité.
L’expression classique d’une fonction de Michaelis-Menten est la
suivante :
Avec : Km et Vm, paramètres de Michaelis-Menten.
Une adaptation de cette relation a été réalisée pour en
faciliter l’utilisation (expression en quantité et non en
concentration). Cette relation prend alors la forme
suivante :
Avec : Kcp : constante de transfert entre le
compartiment central et le compartiment périphérique. Km et
Vm : paramètres de Michaelis-Menten. Qc :
quantité de teicoplanine dans le compartiment central. Vd :
volume du compartiment central.
Le critère de jugement retenu pour le choix du meilleur modèle
est le critère d’Akaike (AIC) [12]. Ce critère est couramment
utilisé dans ce type d’analyse. La formulation du critère d’Akaike
est la suivante :
Avec : k : nombre de paramètres ; L :
vraisemblance.
Les capacités prédictives ont été mesurées par le biais (moyenne
des écarts entre concentrations prédites et observées) et la
précision (moyenne des carrés des écarts entre concentrations
prédites et observées), comme recommandé par Sheiner et Beal
[13].
Résultats
Les caractéristiques anthropométriques de la population initiale
sont présentées dans le tableau 1. Le
poids et l’âge des sujets sont relativement homogènes. En revanche,
la clairance de la créatinine estimée est fortement variable :
sa valeur est comprise entre 4 et 95 mL/min.
Les valeurs prises par le critère d’Akaike sont mentionnées dans
le tableau 2. La valeur minimale de ce
critère est retrouvée avec le modèle 12, l’identifiant ainsi comme
le modèle à privilégier.
Les capacités prédictives du meilleur modèle (bicompartimental,
élimination reliée à la clairance de la créatinine, non-linéarité
au niveau du transfert intercompartimental) sont présentées dans le
tableau 3. La première ligne du tableau
décrit les capacités du modèle lorsque les valeurs moyennes des
paramètres sont utilisées pour l’ensemble des patients, la seconde
ligne rapporte les résultats après estimation bayésienne des
paramètres pharmacocinétiques individuels de chaque patient.
Une représentation graphique des concentrations prédites par le
modèle et des concentrations réellement observées est proposée dans
la figure 1. Les
paramètres individuels de chaque patient ont été utilisés pour
cette représentation. Aucun point aberrant n’est relevé.
Le calcul des différences entre les concentrations prédites par
le modèle et les concentrations réellement observées (résidus)
montre une légère prédominance des différences négatives par
rapport aux différences positives.
Le tableau 4 rapporte les moyennes,
médianes et écarts-types des paramètres pharmacocinétiques pour le
modèle 12.
La clairance totale médiane, calculée en multipliant la
constante d’élimination par le volume du compartiment central, est
de 0,597 L/h soit 9,95 mL/min. La demi-vie d’élimination,
calculée par la relation , est en moyenne de 26,7 heures,
et présente une forte variabilité (coefficient de variation de
157 %). Une représentation graphique de la distribution des
valeurs de volume du compartiment central et de la clairance
d’élimination, illustrant la variabilité interindividuelle observée
pour ces deux paramètres, est proposée dans la figure 2.
Tableau 1 Caractéristiques de la population.
|
Age (années)
|
Taille (cm)
|
Poids (kg)
|
Clairance de la créatinine (mL/min)
|
|
Moyenne
|
82,41
|
163,89
|
58,77
|
46,22
|
|
Médiane
|
81,00
|
165,00
|
59,44
|
43,81
|
|
Min
|
71,00
|
149,99
|
32,40
|
4,35
|
|
Max
|
94,00
|
174,98
|
80,00
|
95,13
|
|
Ecart-type
|
7,07
|
8,49
|
11,02
|
19,33
|
Tableau 2 Résultats de l’étude de pharmacocinétique de
population.
|
Modèle
|
Caractéristiques
|
Nombre de paramètres
|
Valeur du critère d’Akaike (AIC)
|
Variation de l’AIC
|
|
1
|
1 compartiment
|
2
|
7 295,8
|
0
|
|
2
|
1 compartiment, relation 1
|
2
|
7 215
|
– 80,8
|
|
3
|
1 compartiment, relation 2
|
3
|
6 485,6
|
– 810,2
|
|
4
|
1 compartiment, relations 1 et 2
|
3
|
6 488,6
|
– 807,2
|
|
5
|
2 compartiments
|
4
|
2 978
|
– 4 317,8
|
|
6
|
2 compartiments, relation 1
|
4
|
2 373,6
|
– 4 922,2
|
|
7
|
2 compartiments, relation 2
|
5
|
2 123,8
|
– 5 172
|
|
8
|
2 compartiments, relations 1 et 2
|
5
|
6 378
|
– 917,8
|
|
9
|
3 compartiments
|
6
|
1 862,2
|
– 5 433,6
|
|
10
|
2 compartiments, relations 2 et 3
|
6
|
6 730,4
|
– 565,4
|
|
11
|
2 compartiments, non linéaire
|
5
|
1 755
|
– 5 540,8
|
|
12
|
2 compartiments, non linéaire, relation 2
|
6
|
1 588,9
|
– 5 706,9
|
Tableau 3 Capacités prédictives du modèle 12.
|
Coefficient de corrélation
|
Biais (mg/L)
|
Précision (mg2/L2)
|
|
A priori
|
0,75
|
– 0,22
|
68,59
|
|
Après estimation bayésienne
|
0,98
|
– 0,98
|
5,87
|
Tableau 4 Paramètres pharmacocinétiques du modèle 12.
|
Paramètre
|
Moyenne
|
Médiane
|
Ecart-type
|
|
Ki/h
|
0,08559
|
0,03741
|
0,10929
|
|
Ks (min/mL/h)
|
0,00203
|
0,00072
|
0,00313
|
|
Vm/h
|
1 132,49
|
951,31
|
633,05
|
|
Km (mg/L)
|
122,00
|
119,54
|
65,20
|
|
Vd (L)
|
9,2714
|
8,6565
|
6,7094
|
|
Kcp/h
|
0,13820
|
0,09232
|
0,14490
|
Discussion
Les résultats montrent que le meilleur modèle structurel comporte
deux compartiments. L’introduction d’une non-linéarité au niveau de
la constante de transfert entre les deux compartiments permet une
forte amélioration du critère d’Akaike (AIC de 1 589 versus 2 124).
Une relation linéaire entre la constante d’élimination et la
clairance de la créatinine permet également d’améliorer le modèle
(réduction de 166 points de l’AIC).
Le modèle ainsi constitué possède de très bonnes capacités
prédictives : biais de – 0,22 mg/L, précision de
68,6 mg2/L2 et coefficient de
corrélation de 0,75 entre les concentrations prédites par le modèle
et les concentrations observées. Ces capacités sont largement
améliorées après estimation bayésienne des paramètres
pharmacocinétiques individuels (biais : –0,98 mg/L,
précision : 5,87 mg2/L2,
coefficient de corrélation : 0,98). La validation externe de
ce modèle reste à entreprendre.
L’utilisation d’un troisième compartiment, suggérée par certains
auteurs [14, 15], bien qu’augmentant la complexité du modèle,
permet une réduction significative du critère d’Akaike. Ainsi,
entre le modèle 5 et le modèle 9, cette réduction est de plus de 1
100 points. Toutefois, à complexité identique (même nombre de
paramètres dans le modèle), l’ajout d’une relation non linéaire au
niveau du transfert entre le compartiment central et le
compartiment périphérique est plus satisfaisant.
Il aurait été souhaitable de pouvoir tester l’intégration
d’autres covariables dans le modèle : en particulier,
l’influence du statut nutritionnel (très variable chez le sujet
âgé), de l’albuminémie (la teicoplanine se fixant de manière
marquée à cette protéine [4]) ou du nombre de leucocytes [5]. Ces
informations n’étant pas disponibles pour certains des dossiers
sélectionnés, cette recherche n’a pas été effectuée.
Les logiciels actuellement disponibles pour le suivi
thérapeutique ne sont toutefois pas en mesure de gérer les modèles
non linéaires ou d’une complexité structurelle importante (trois
compartiments ou plus). En considérant ces limites, le modèle le
plus performant qui demeure utilisable en pratique clinique est le
modèle 7 (modèle à deux compartiments, possédant une relation
linéaire entre la constante d’élimination et la clairance de la
créatinine). Les capacités prédictives d’un tel modèle demeurent
satisfaisantes : biais de 0,58 mg/L, précision de
10,6 mg2/L2 et coefficient de
corrélation de 0,93 (résultats non présentés), après estimation
bayésienne des paramètres individuels.
La valeur de la clairance totale calculée dans notre étude est
comparable à celles retrouvées dans la littérature. Nous
déterminons une clairance de 0,597 L/h, soit 10,16 mL/h
par kilogramme. Cette valeur est très voisine de celle de
11 mL/h par kilogramme proposée par Wilson [16]. De même pour
la demi-vie d’élimination, notre valeur moyenne de 26,7 heures
est peu différente de celle proposée par Lortholary et al. [5]. La
variabilité de la demi-vie, exprimée par l’intermédiaire du
coefficient de variation, est très importante (157 %),
reflétant les fortes différences observées en clinique en termes de
capacités d’élimination de cet antibiotique et les risques
d’inefficacité (sous-dosage) ou d’accumulation (surdosage) en
l’absence de suivi des concentrations.
Enfin, l’essentiel de l’information nécessaire à la construction
des modèles étant apporté par les mesures de concentrations
sanguines, il est important que ces mesures soient aussi justes que
possible. La méthode de dosage utilisée dans notre établissement
(immunopolarisation de fluorescence) n’est pas la méthode de
référence (chromatographie liquide haute performance [4]), mais
présente l’avantage d’une mise en œuvre relativement aisée pour une
performance satisfaisante.
Conclusion
Nos résultats confirment le comportement difficilement prévisible
de la teicoplanine en thérapeutique : présence d’une
non-linéarité dans la pharmacocinétique du médicament, amplifiant
le risque d’accumulation liée à l’utilisation de doses de charge et
rendant difficile la prédiction empirique des concentrations
sanguines par le prescripteur. L’atteinte précoce et le maintien de
concentrations sanguines efficaces sont pourtant particulièrement
souhaitables afin d’optimiser les chances de guérison, en
particulier dans le cas d’un traitement anti-infectieux.
L’apport d’un modèle pharmacocinétique, permettant de
rationaliser la thérapeutique, est important dans ce contexte. Le
modèle non linéaire proposé dans cette étude semble parfaitement
capable de décrire la pharmacocinétique de la teicoplanine.
Toutefois, l’utilisation d’un tel modèle est actuellement difficile
en pratique clinique, en raison de l’absence de logiciel adapté.
Les modèles linéaires bicompartimentaux, également testés dans
cette étude, sont aisément utilisables en routine clinique et
demeurent tout à fait satisfaisants.
D’une manière générale, l’intérêt du suivi thérapeutique des
concentrations en antibiotiques n’est plus à démontrer [17] :
une réduction de la toxicité, de la mortalité, de la durée de
traitement, de la durée de séjour, et une efficacité supérieure ont
ainsi été retrouvées lorsqu’un suivi est réalisé pour les
traitements par aminosides et vancomycine par exemple [18-20]. Un
même intérêt est retrouvé pour certains immunosuppresseurs
[21].
La pharmacocinétique clinique, application des concepts des
« sciences dures » à l’optimisation de la thérapeutique
du patient, permet au pharmacien (aidé de modèles tels que ceux
décrits dans cette étude) de renforcer sa position de
« spécialiste du médicament » dans l’équipe médicale et
de rationaliser les schémas thérapeutiques proposés au patient.
Remerciements
Les auteurs remercient les équipes pharmaceutiques de l’hôpital
Pierre-Garraud et de l’hôpital Antoine-Charial, et les membres de
l’Association pour le développement du contrôle adaptatif en
pharmacocinétique et thérapeutique.
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