Syndrome de Digeorge : greffe de thymus

ARTICLE

L'hémodialyse est une méthode d'épuration extrarénale indiquée dans le traitement du stade terminal de l'insuffisance rénale aiguë ou chronique. Elle consiste en un échange entre le sang du malade et une solution de composition électrolytique voisine de celle du plasma normal à travers une membrane semi-perméable. L'hémodialyse permet l'épuration des déchets et la correction des désordres hydro-électrolytiques [1, 2].

Les transferts transmembranaires de solutés et d'eau s'effectuent par deux mécanismes [2-5] :

- la diffusion : il s'agit d'un transfert de masse de solutés dans le sens du gradient de concentration de part et d'autre de la membrane et en fonction de leur taille ;

- l'ultrafiltration ou transfert convectif : il s'agit d'un transfert simultané d'eau et de solutés grâce à un gradient de pression hydrostatique ou pression transmembranaire.

Nature chimique des membranes

Les membranes actuellement utilisées en hémodialyse sont de nature cellulosique ou constituées de polymères synthétiques [6, 7]. La figure 1 donne la structure chimique des différents polymères utilisés pour les membranes [8].

Les membranes cellulosiques :

- cellulose régénérée : cuprophane (Cuprophan^®), cuprammonium rayonne ;

- ester de cellulose saponifiée (les fonctions hydroxyl des chaînes de glucose sont libres) ;

- cellulose substituée : acétate de cellulose (la plupart des groupes hydroxyl sont substitués par des groupements acétyl) ;

- cellulose modifiée ou Hémophan^® (les radicaux hydroxyl sont substitués par des groupements amine tertiaire).

Les membranes synthétiques

- par addition : polyacrylonitrile (PAN), PAN-sodium méthallylsulfonate (AN69^®), éthylène vinyl alcool (Eval), polyméthacrylate de méthyle (PMMA) ;

- par polycondensation : polysulfone (PS), polyamide (PA).

Caractéristiques de perméabilité [9]

La perméabilité aux solutés

La perméabilité aux solutés s'exprime par la clairance ou la dialysance (ml/mn) qui représente le volume de sang totalement épuré d'un soluté donné par unité de temps. Les solutés de référence en usage clinique sont l'urée, la créatinine, l'acide urique et le phosphore. La vitamine B12, l'inuline et la bêta- 2-microglobuline qui ont un poids moléculaire élevé, sont également utilisées comme index de perméabilité, mais les résultats sont d'interprétation plus délicate.

La perméabilité hydraulique

La perméabilité hydraulique s'exprime en débit d'ultrafiltration instantanée en fonction de la pression transmembranaire. En général, elle est donnée par le coefficient d'ultrafiltration en millilitres par millimètre de mercure de pression transmembranaire et par heure (ml/mmHg/h). Le tableau I donne les valeurs de perméabilité hydraulique de plusieurs membranes.

Propriétés physico-chimiques [7]

Hydrophilie

Elle est la conséquence de l'interaction des groupements terminaux carboxylés, aminés ou hydroxylés avec l'eau par liaison hydrogène. Les membranes cellulosiques et les copolymères du polyéthylène sont hydrophiles alors que le PAN, le PMMA, le polyamide présentent un caractère hydrophobe. Moins la membrane est hydrophile, plus elle adsorbe les protéines.

Les membranes hydrophiles ont une faible perméabilité hydraulique et une perméabilité diffusive élevée pour les solutés. Les membranes hydrophobes synthétiques ont une haute perméabilité hydraulique et une forte perméabilité convective pour les solutés [9].

Charge

La charge électrique à la surface de la membrane, créée par dissociation des groupements devenus ioniques, modifiée par l'adsorption des protéines au cours de la dialyse, a peu d'importance pour les solutés de faible poids moléculaire, mais peut affecter le passage des substances de haut poids moléculaire.

Symétrie

La symétrie ou l'asymétrie des membranes est indépendante de la nature chimique de la membrane mais dépend du procédé de fabrication et a des conséquences sur sa perméabilité. Les membranes asymétriques, telles celles en polyamide et en polysulfone, ont une grande perméabilité et sont donc fréquemment utilisées en hémofiltration.

Épaisseur

La perméabilité correspond au ratio du coefficient de diffusion sur l'épaisseur de la membrane. Le coefficient de diffusion dépend de la structure des pores de la membrane et des interactions du soluté avec le polymère, il est donc indépendant de l'épaisseur. Il en découle que la diminution de l'épaisseur de la membrane pour un même coefficient de diffusion conduit à une perméabilité accrue, ce qui permet de diminuer la surface de la membrane pour des performances identiques. L'épaisseur de la membrane a une incidence sur le coefficient d'ultrafiltration qui augmente lorsque celle-ci diminue, exception faite des membranes synthétiques qui, bien que plus épaisses que les membranes cellulosiques, ont une capacité d'ultrafiltration accrue.

L'adsorption

Certains types de membranes (polyacrilonitrile, PMMA) ont des propriétés d'adsorption qui peuvent être à la fois bénéfiques (bêta-2-microglobuline, endotoxines), ou préjudiciables (protéines).

Biocompatibilité

On utilise plus souvent le terme de bio-incompatibilité pour désigner les réactions biologiques et les effets secondaires dus à l'interaction du sang avec une surface étrangère pendant l'hémodialyse [10].

Coagulation

Quand le sang entre en contact avec une surface étrangère, il se produit une activation de la coagulation, conduisant à la thrombose. Pour prévenir la formation de caillots en dialyse, il est nécessaire d'administrer de l'héparine [11]. Plusieurs facteurs contribuent à l'activation de la coagulation [9] :

- les lésions endothéliales induites par les ponctions vasculaires ;

- le contact du sang avec la surface étrangère du circuit extracorporel, activant principalement le facteur XII (facteur contact) ;

- l'adhésion des plaquettes aux surfaces avec libération du contenu plaquettaire ;

- la géométrie du dialyseur ;

- la nature de la membrane : les membranes synthétiques semblent moins thrombogènes que les membranes cellulosiques.

En outre, on différencie des membranes à haute et faible consommation d'héparine (Eval^®), ces dernières étant réservées aux sujets à risque hémorragique [12].

Leucopénie et activation du complément

Pendant les premières minutes de l'hémodialyse, il se produit une profonde leucopénie réversible [13] qui est due à l'activation du complément par la voie alterne [14]. Les membranes cellulosiques peuvent activer le complément de façon plus intense que les membranes synthétiques et provoquer la libération d'anaphylatoxines C3a et C5a [15]. Cela s'explique par la présence de groupements hydroxyls sur les membranes cellulosiques qui pourraient être un site de liaison covalente avec le composant C3 [8]. La substitution partielle ou totale des radicaux hydroxyls (membranes Hémophan^® et acétate de cellulose) permet d'obtenir des membranes de biocompatibilité similaire aux membranes synthétiques telles que la polysulfone [16]. De plus, il faut tenir compte de l'interaction des protéines régulatrices de la voie alterne du complément (les facteurs B et H) avec le C3b lié à la membrane. Si la liaison du facteur H est favorisée, ce qui a été montré avec les membranes en acétate de cellulose, alors la membrane a une faible capacité à activer le complément. Le contraire se produit si la liaison au facteur B est favorisée, ce qui a été retrouvé avec les membranes en cuprophane [17, 18].

Le fragment C5a se fixe immédiatement aux récepteurs situés sur les leucocytes et entraîne la formation d'agrégats. Ces agrégats cellulaires sont emprisonnés dans les capillaires pulmonaires, ce qui réduit considérablement le nombre de leucocytes en circulation. Pendant tout ce temps, la leucopénie a provoqué la production et la libération de nouveaux leucocytes à partir des réserves, ce qui a pour conséquence la surnumération [15].

La libération d'anaphylatoxines C3a et C5a dans la circulation entraîne leur clivage par le carboxypeptidase-N aboutissant à la libération de l'arginine carboxy terminal, au C3a-desArg et au C5a-desArg. Le fragment C3a-desArg est utilisé comme marqueur de l'activation du complément au cours de l'hémodialyse [18].

La figure 2 montre qu'il existe une relation inverse entre le degré de leucopénie et les taux circulants de C3a et C5a [19].

On peut classer schématiquement les membranes de dialyse en trois groupes selon leur capacité d'activation du complément [8] :

- les plus activatrices : la cuprophane ;

- une classe intermédiaire : les membranes d'acétate de cellulose, de cellulose modifiée et de polycarbonate ;

- les moins activatrices : les membranes en polyacrylonitrile, polysulfone et polyamide.

Réactions d'hypersensibilité

Elles surviennent précocement au cours de l'hémodialyse et sont associées à l'utilisation de dialyseurs neufs, d'où le terme de « syndrome de premier usage » (first use syndrome) pour les désigner [20]. Leur symptomatologie se traduit par des manifestations classées par degré de gravité croissante [19] :

- réactions modérées, type I : prurit, érythème, rhinorrhée, larmoiements, nausées, vomissements ;

- réactions sévères, type II : bronchospasme, détresse respiratoire, cyanose ;

- réactions létales, type III : choc anaphylactique, arrêt cardiaque, mort brutale.

Ces réactions allergiques sont dues principalement à l'oxyde d'éthylène résiduel, qui est utilisé comme agent de stérilisation, et plus particulièrement à la présence d'anticorps IgE dirigés contre le complexe oxyde d'éthylène-albumine [21, 22]. En outre, on retrouve fréquemment une hyperéosinophilie chez les patients hémodialysés présentant une allergie à l'oxyde d'éthylène [23]. Le polyuréthane, matériau d'empottage des dialyseurs, absorbe l'oxyde d'éthylène permettant parfois une libération retardée pendant une séance. Pour éviter ces accidents, il est recommandé de suivre un protocole de rinçage large ou d'utiliser des matériaux stérilisés à la chaleur humide [24].

D'autres facteurs peuvent être responsables de réactions d'hypersensibilité lors d'une séance d'hémodialyse, notamment les membranes en cuprophane, l'association membrane-stérilisant, le formaldéhyde (agent de stérilisation) dans le cas des dialyseurs réutilisés, la contamination du dialysat par les produits bactériens [20].

Enfin, des réactions sont observées pendant les premières minutes de l'hémodialyse lors de l'utilisation concomitante d'IEC (inhibiteurs de l'enzyme de conversion) et de membranes AN69^®. Ces réactions pourraient être dues à l'accumulation de bradykinine, qui est un puissant médiateur de l'inflammation. Les IEC bloquent non seulement la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, mais aussi le catabolisme des kinines. Un des effets secondaires des IEC est l'angio-œdème, dû à l'accumulation de bradykinine qui a un effet vasodilatateur. De plus, la formation de bradykinine peut être déclenchée dans le plasma humain par l'activation du facteur XII de la coagulation (facteur de Hageman) par contact avec des surfaces chargées négativement telles que l'AN69^®. En raison de cette interaction entre sang, membrane artificielle et médicament, les patients traités par IEC doivent être dialysés sur une membrane autre que l'AN69^®, sinon une thérapeutique alternative aux IEC doit être envisagée [25-29].

L'hypoxémie

L'hémodialyse s'accompagne dans les 30 premières minutes d'une diminution de pression artérielle en oxygène [30, 31]. Ce phénomène est lié d'une part à la composition du dialysat (acétate ou bicarbonate), d'autre part au type de membrane [32, 33]. Deux mécanismes peuvent expliquer cette hypoxie : d'une part, du fait de la capacité de la membrane à activer le complément, l'hypoxie est une conséquence de la leucostase intrapulmonaire [14, 34] ; d'autre part, le dialysat contenant de l'acétate induit une hypoventilation qui est due aux pertes de CO₂ dans le dialysat.

Cette hypoventilation est le principal facteur conduisant à l'hypoxémie observée au cours de l'hémodialyse [35]. Il a été montré que la chute la plus importante de PaO₂ est observée lors de l'utilisation combinée d'une membrane en cuprophane et d'acétate dans le dialysat. Dans ces conditions, des irrégularités respiratoires dues à la perte de CO₂ et à l'hypoxémie sont constatées. Cependant, les irrégularités respiratoires dépendent également de la capacité du foie à transformer l'acétate en bicarbonate et de la modification du pH. Le tableau II résume les observations liées à l'hypoxie induite par l'hémodialyse [36].

Production de cytokines

Au cours de l'hémodialyse, les monocytes sont activés, ce qui déclenche la synthèse et la libération d'interleukine 1 (IL1) et de TNF. Ces cytokines sont des médiateurs de la réaction inflammatoire de nature polypeptidique, produits principalement par les macrophages en réponse à des infections, des lésions cellulaires, des complexes immuns. Plusieurs facteurs sont à l'origine de cette stimulation de la production monocytaire de cytokines [37-43] :

- le passage transmembranaire des endotoxines du dialysat dans le compartiment sanguin, avec les membranes de haute perméabilité n'activant pas le complément ;

- l'activation du complément, notamment la fraction C5a avec les membranes en cuprophane ;

- la composition ionique du liquide de dialyse, en particulier l'acétate de sodium, présent aussi en petite quantité dans le concentré bicarbonate.

La libération de cytokines pendant l'hémodialyse induit un phénomène d'inflammation aiguë [40] et pourrait être associée à la synthèse de beta2-microglobuline [44]. Cette stimulation aiguë répétée 150 fois par an aboutit à un phénomène d'inflammation chronique.

L'amylose du dialysé

Il s'agit d'une complication à long terme de l'hémodialyse, qui est fréquente chez les sujets âgés dialysés depuis plus de dix ans [45]. Elle se caractérise par la présence de dépôts amyloïdes [46] dans les structures articulaires et périarticulaires : au niveau des synoviales, des ligaments et des os des articulations. Cette substance amyloïde est constituée de beta2-microglobuline (beta2-M) qui est une molécule normalement catabolisée par le rein [47]. L'amylose est responsable du syndrome du canal carpien et d'arthropathies pouvant aboutir à des fractures pathologiques. Les symptômes du syndrome du canal carpien sont des sensations d'engourdissement, une hypoesthésie, puis une douleur des trois premiers doigts et une atrophie musculaire [48].

La nature de la membrane de dialyse peut être impliquée dans la genèse de l'amylose du dialysé : la prévalence de la maladie amyloïde semble beaucoup plus élevée chez les patients dialysés avec une membrane en cuprophane. Les membranes synthétiques de haute perméabilité telles que l'AN69^®, la polysulfone, permettent l'épuration de la beta2-M alors que la cuprophane est imperméable à cette molécule [44, 45, 49, 50]. Cependant, la synthèse hebdomadaire de beta2-M est supérieure à la quantité épurée par les membranes synthétiques. Le taux prédialytique de beta2-M est plus faible chez les patients dialysés avec une membrane de haute perméabilité que chez ceux dialysés avec une membrane en cuprophane mais toujours très élevé par rapport au taux normal. Une étude a montré que ce taux diminue après six semaines de dialyse avec une membrane de haute perméabilité, mais reste inchangé six ans après [50]. L'utilisation d'une membrane de haute perméabilité ne suffit donc pas à prévenir l'amylose du dialysé. Les monocytes agissant sur la production de beta2-M, il est justifié d'éviter leur stimulation, donc d'utiliser un dialysat ultra-pur (stérile et apyrogène), avec du bicarbonate et non de l'acétate [52].

La figure 3 schématise les mécanismes impliqués dans la biocompatibilité des membranes.

Critères économiques

Les prix unitaires des membranes cellulosiques et des membranes synthétiques ne sont pas identiques. Lors du choix d'une membrane, il faut tenir compte de son coût à l'année. Par exemple, dans une unité de dialyse où 50 patients sont dialysés par an, 7 500 membranes seront utilisées par an. Le tableau III compare le montant des dépenses annuelles de membranes cellulosique et synthétique stérilisées à la chaleur. Les membranes synthétiques reviennent deux fois plus cher que les cellulosiques, ce qui limite leur choix.

CONCLUSION

L'efficacité des différentes membranes de dialyse est de nos jours comparable, la biocompatibilité reste donc un critère essentiel dans le choix d'une membrane d'hémodialyse, car elle a une conséquence sur la morbidité et la mortalité des patients hémodialysés [25].

Cette compatibilité des membranes est impliquée dans la survenue des réactions biologiques chez le patient dialysé mais n'est pas le seul facteur. Il est important de ne pas négliger la qualité bactériologique du dialysat et sa composition ionique qui interviennent dans la production de cytokines et donc dans l'apparition de l'amylose [53].

Les membranes de synthèse semblent les mieux adaptées aux patients hémodialysés, mais leur surcoût est souvent un critère négatif de choix.

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