Guide de prescription et de bon usage du témozolomide dans les tumeurs cérébrales

ARTICLE

Auteur(s) : P Tilleul¹, M Brignone¹, Y Hassani¹, L Taillandier², S Taillibert³, S Cartalat-Carel⁴, I Borget⁵, O Chinot⁶

¹Pharmacie, hôpital Saint-Antoine, 75571 Paris, France
²Service de neurologie, hôpital Saint-Julien, 54000 Nancy, France
³Service de neuro-oncologie, La Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France
⁴Service de neurologie, hôpital neurologique Pierre-Wertheimer, 69003 Lyon, France
⁵Département de santé publique et épidémiologie, IGR, 94000 Villejuif, France
⁶Service de neuro-oncologie, CHU La Timone, 13000 Marseille, France

Article reçu le 13 Janvier 2009, accepté le 11 Février 2009

Introduction

En pratique clinique, l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) est le référentiel de base, mais elle ne peut répondre en temps réel à l’évolution des connaissances et à l’ensemble des situations cliniques. En médecine factuelle, le bon usage d’un médicament repose sur les données actualisées de la science. L’utilisation du témozolomide s’est largement développée au-delà de l’AMM, et ce, sur la base d’un certain nombre de travaux documentant son intérêt dans d’autres situations cliniques. Il nous est alors apparu intéressant d’identifier le niveau de preuve sur lequel était fondée l’utilisation du témozolomide hors de son contexte réglementaire. Une réflexion sur la validité des indications hors AMM a ainsi été engagée. À partir des données publiées dans la littérature et de concertations avec des experts en neuro-oncologie, un guide de recommandation a été élaboré. Ce guide s’attache à décrire les niveaux de preuve de l’utilisation du témozolomide dans différents contextes : indications et posologies hors AMM, durée du traitement et suivi, cas particuliers (personnes âgées), tumeurs rares, associations médicamenteuses. Le présent article fait état des conclusions apportées par rapport à ces différents contextes thérapeutiques.

Matériel et méthode

Recherche bibliographique

Sélection des études

Niveaux de preuve

• – niveau A : il existe une(des) méta-analyse(s) de bonne qualité ou plusieurs essais randomisés de bonne qualité dont les résultats sont cohérents ;
• – niveau B : il existe des preuves de qualité correcte : essais randomisés B₁ ou études prospectives, ou rétrospectives B₂. Les résultats de ces études sont cohérents dans l’ensemble ;
• – niveau C : les études disponibles sont critiquables d’un point de vue méthodologique ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l’ensemble ;
• – niveau D : il n’existe pas de données pour cette méthode ou seulement des séries de cas ;
• – niveau E : accord d’experts : il n’existe pas de données pour la méthode concernée, mais l’ensemble des experts est unanime.

Dans les indications relativement orphelines où, pour lesquelles, il existe peu de données publiées, c’est l’évaluation de l’efficacité clinique par rapport à des stratégies de référence qui a été prise en compte.

Classification des tumeurs cérébrales employée

Résultats

Haut grade hors AMM

Le groupe des tumeurs cérébrales (BTG, Brain Tumor Group) de l’EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) a réalisé deux études prospectives multicentriques évaluant l’activité du témozolomide dans les oligodendrogliomes et les oligoastrocytomes mixtes en récidive après traitement par chirurgie ou radiothérapie, en première ligne de chimiothérapie (étude EORTC 26971) [A2] ou après chimiothérapie par PCV (procarbazine, lomustine et vincristine) [étude EORTC 26972] [A3].

L’étude EORTC 26971 incluait 39 patients atteints d’une tumeur oligodendrogliale ou en oligoastrocytome mixte en récidive ou progression après radiothérapie, ayant une fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate et un performans status (PS) selon l’OMS entre 0 et 2. Ces patients ont été traités en première ligne de chimiothérapie par témozolomide à dose standard. Le taux de réponse objective était de 53 % (IC 95 % : [36-69,0]), la survie sans progression à six mois de 71 % et à 12 mois de 40 %. Le bon état général des patients (82 % avec un PS de 0 à 1) a peut-être influencé les résultats de cette étude. Le témozolomide était généralement bien toléré avec aucune toxicité de grades III ou IV observée. Cette étude concluait en faveur de l’utilisation du témozolomide dans le traitement des tumeurs oligodendrogliales en récurrence [A2].

L’étude EORTC 26972 étudiait l’efficacité et la toxicité du témozolomide en deuxième ligne chez des patients atteints d’oligodendrogliomes ou d’oligoastrocytomes mixtes en récurrence après un traitement par PCV [A3]. Les patients éligibles devaient présenter une fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate et un PS entre 0 et 2. Le témozolomide a été administré à la dose de 150 mg/m², de j1 à j5, tous les 28 jours avec un maximum de 12 cycles. Le diagnostic de tumeur oligodendrogliale ou oligoastrocytaire mixte n’ayant pu être confirmé pour quatre patients, le taux de réponse évalué sur 28 des 32 patients inclus était de 25 % (IC 95 % : [11-45]), la survie sans progression à six mois de 29 %, à 12 mois de 11 % et la médiane de la survie globale de 12,3 mois. La tolérance du témozolomide était bonne. Cette étude a permis de conclure à l’efficacité du témozolomide dans cette indication, confirmant les résultats de l’étude monocentrique de Chinot et al. [A4].

Les résultats de ces deux études prospectives sont convergents et cohérents. Ainsi, le niveau de preuve attribué pour évaluer l’activité du témozolomide dans le traitement des oligodendrogliomes anaplasiques en récidive est le niveau B₂.

Taliansky-Aronov et al. ont publié les résultats d’une étude observationnelle évaluant la réponse et la survie sans progression des patients atteints d’un oligodendrogliome anaplasique nouvellement diagnostiqué et traités par témozolomide en néoadjuvant (avant irradiation) à doses standard sur une durée maximale de 24 mois [A5]. Cette étude prospective et non comparative incluait 20 patients. Le taux de réponse objective était de 75 % et la survie médiane sans progression de 24 mois. Une amélioration clinique (fonction neurologique et critère de Karnofsky) a été observée pour 60 % des patients, avec une toxicité faible. Le niveau de preuve attribué pour juger de l’activité du témozolomide en première ligne du traitement des oligodendrogliomes anaplasiques est donc le niveau C.

Gliomes de grade II

Quinn et al. ont publié les résultats d’une étude de phase II, évaluant l’efficacité du témozolomide dans les gliomes de bas grade progressifs ou récurrents [A6]. La population d’étude étant à la fois composée de patients adultes et d’enfants atteints de tumeurs OMS « de bas grade » en progression avec des caractéristiques tumorales hétérogènes (dont des astrocytomes pilocytiques) et antérieurement traités par chirurgie (52 %), radiothérapie (15 %) ou chimiothérapie (22 %), des conclusions fermes ne peuvent être tirées de cette étude méthodologiquement contestable.

Brada et al. ont publié une étude basée sur la même thématique, dont le critère de jugement principal était la réponse au traitement. Parmi les 29 patients évaluables ont été observées trois réponses partielles, 14 réponses minimales, 11 stabilisations de la maladie et uniquement une progression de la maladie. Vingt-quatre patients ont reçu 12 cycles de chimiothérapie. Malgré la bonne qualité méthodologique de cette étude et ses résultats encourageants, le faible nombre de patients inclus (30 patients inclus non antérieurement traités par radiothérapie ou chimiothérapie) limite la validité externe de ses résultats [A7]. Il en est de même pour l’étude de phase II prospective de Netta Levin et al. n’incluant que 28 patients atteints de gliomes de bas grade en progression non antérieurement traités par radiothérapie [A8]. Cette étude apportait toutefois des résultats prometteurs en observant un taux de réponse objective (réponse partielle et réponse minimale) pour 61 % des patients et une amélioration clinique pour 53 % des patients.

L’étude de phase II prospective de Pace et al., étudiant également l’efficacité du témozolomide dans les gliomes de grade II OMS en progression, ne permet pas d’apporter de conclusions valides en raison de l’inclusion de patients ne répondant pas aux critères d’éligibilité [A9]. Parmi les 43 patients inclus, 60 % d’entre eux présentaient une tumeur prenant le contraste, et 30 patients (70 %) ont été antérieurement traités par radiothérapie. L’évaluation de la réponse tumorale n’était pas homogène pour tous les patients inclus, car elle était évaluée soit sur la prise de contraste, soit sur le volume tumoral. La méthodologie de cette étude ne permet pas d’étudier spécifiquement l’activité du témozolomide pour ces tumeurs.

L’étude rétrospective de Hoang Xuan et al. testait l’efficacité du témozolomide, à doses standard, dans le traitement de première ligne des gliomes de grade II OMS à composante oligodendrogliale (oligodendrogliomes et oligoastrocytomes) [A10]. Cette étude analysait 60 patients traités par témozolomide atteints de gliomes de grade II OMS avec des caractéristiques tumorales homogènes et un diagnostic confirmé par l’absence de prise de contraste en imagerie par résonance magnétique pour 89 % des tumeurs. Les patients n’avaient pas été antérieurement traités par radiothérapie ou chimiothérapie. La réponse tumorale était basée sur la mesure de la taille tumorale en séquences T1 et T2 par imagerie par résonance magnétique, en prenant en considération l’utilisation éventuelle des corticostéroïdes et les résultats de l’examen neurologique. Sur les 59 patients évalués, le taux de réponse objective était de 31 % (17 % de réponse partielle et 14 % de réponse mineure), 61 % des gliomes étaient stables et 8 % en progression. Une amélioration neurologique a été observée chez 51 % des patients. Le traitement était généralement bien toléré. La survie sans progression à un an était de 73 % (IC 95 % : [61-88]). Cette étude présente une bonne qualité méthodologique avec un critère de jugement objectif et évalué de manière homogène pour tous les patients.

Ces études présentent toutefois des résultats concordants. La toxicité du témozolomide était comparable à celle du témozolomide dans les recommandations de l’AMM. L’étude de Hoang Xuan et al. [A10] et celle de Brada et al. [A7], de bonne qualité méthodologique, pourraient justifier l’utilisation du témozolomide dans les gliomes de bas grade, en particulier en situation d’échec après la radiothérapie, et, de façon plus discutée, en première intention pour les gliomes étendus. Le niveau de preuve attribué dans cette indication est le niveau B₂. Toutefois, la radiothérapie reste actuellement le traitement de référence dans l’indication, et il faudra attendre les résultats de l’étude comparant ces deux modalités thérapeutiques et conduite par l’EORTC pour préciser la place relative de ces deux traitements dans la prise en charge initiale des gliomes de grade II.

Gliomes mixtes de grade IV

Gliomatoses cérébrales

L’équipe de Levin et al. a mené en parallèle une étude évaluant la réponse au témozolomide dans les gliomatoses cérébrales initialement traitées par chimiothérapie [A12]. L’inclusion de 11 patients avec des caractéristiques histologiques hétérogènes (sept oligodendrogliomes, trois astrocytomes et un oligoastrocytome) montre que la définition de la pathologie étudiée n’était pas uniforme. Ainsi, les résultats de cette étude ne sont pas concluants. Au-delà de ce résultat, le diagnostic de ces gliomatoses reste insuffisamment standardisé au plan clinique pour établir des recommandations dans l’indication.

Les deux études disponibles étant surtout critiquables d’un point de vue méthodologique, le niveau attribué dans cette indication est le niveau C, en sachant néanmoins que les autres thérapeutiques proposées (radiothérapie, chimiothérapie par PCV) ne possèdent pas un niveau de preuve supérieur.

Autres indications

Dans les lymphomes cérébraux, un niveau de preuve C a été attribué à partir de l’analyse des quelques résultats de la littérature en première ligne et E à la récidive chez les sujets âgés.

Pour les autres tumeurs rares (carcinomes hypophysaires, astrocytomes pilocytiques, épendymomes, gliosarcomes, xanthoastrocytomes pléiomorphes, tumeurs glioneuronales, sarcome d’Ewing, médulloblastomes et adénocarcinome sphénoïdal, etc.), il n’existe que peu d’études qui sont généralement des séries de cas de faibles effectifs pour lesquels il est difficile de conclure quant à l’efficacité du témozolomide. Les experts ont conclu à l’attribution du niveau de preuve D en première ligne de traitement et du niveau E à la récidive en l’absence de données, justifiant l’utilisation du témozolomide dans ce contexte.

Métastases cérébrales

Antonadou et al. ont publié les résultats d’une étude prospective randomisée de phase II comparant l’efficacité, la tolérance et la sécurité d’utilisation du témozolomide, 75 mg/m² par jour associé à la radiothérapie, 40 Gy fractionnés en 2 Gy, 5 jours par semaine (TMZ + RT) par rapport à la radiothérapie seule (RT, 40 Gy) chez des patients adultes atteints d’un cancer pulmonaire ou du sein avec métastases cérébrales [A13]. Vingt-cinq patients ont été randomisés dans le bras TMZ + RT et 23 dans le bras RT seule. Le taux de réponse objective était significativement supérieur (p = 0,017) dans le bras TMZ + RT (96 %), comparativement au bras RT seule (67 %). Cependant, il n’y avait pas d’avantage statistiquement significatif en termes de survie avec une survie globale de 8,6 mois dans le groupe TMZ + RT et de 7,0 mois dans le groupe RT seule.

Verger et al. ont également publié les résultats d’une étude de phase II randomisée évaluant la sécurité d’utilisation et l’efficacité de l’irradiation cérébrale associée au témozolomide [A14]. Le critère de jugement principal de cette étude était la toxicité neurologique. L’efficacité du témozolomide a été mesurée au travers de la survie sans progression à 90 jours et de la réponse radiologique à 30 et 90 jours. Quatre-vingt-deux patients ont été inclus ; 41 dans le groupe irradiation cérébrale + témozolomide (WBRT + TMZ) et 41 dans le groupe irradiation cérébrale seule (WBRT seule). Aucune toxicité neurologique n’a été observée. Le taux de réponse objective à 30 et 90 jours était similaire dans les deux groupes. La survie sans progression à 90 jours était significativement supérieure dans le groupe WBRT + TMZ par rapport au bras WBRT seule (72 versus 54 %, p = 0,03).

D’autres études de phase II non randomisées, évaluant spécifiquement le rôle du témozolomide seul ou associé à d’autres molécules telles que le cisplatine ou la doxorubicine pégylée, ont été publiées dans cette indication avec des résultats peu encourageants. Aucune étude de phase III n’a été publiée, à ce jour, dans cette indication. Le niveau attribué dans cette indication est le niveau C.

Associations d’autres molécules de chimiothérapie au témozolomide

Parmi les molécules associées au témozolomide, on rencontre le plus souvent :

• – le thalidomide [A15-18] plus ou moins associé à d’autres molécules [A19] (tamoxifène, cisplatine) ;
• – le cisplatine [A20-22] ;
• – l’irinotécan [A23-25] ;
• – la carmustine (BCNU) [A26-27] ;
• – d’autres molécules (lomustine [A28], procarbazine [A29], mitoxantrone [A30], cetuximab [A31], doxorubicine liposomale [A32], vépéside [A33], tamoxifène [A34], etc.).

Ces associations ont fait l’objet de séries de cas et d’études de phase II mais n’ont donné lieu à aucune étude de phase III. Aucune étude clinique concernant ces associations n’a établi clairement la supériorité en termes d’efficacité clinique par rapport à la monothérapie. Cela a conduit à l’attribution du grade C de niveau de preuve pour l’ensemble de ces associations.

Enfants et personnes âgées

Enfants

Personnes âgées (> 70 ans)

Plusieurs études de phase II ont analysé l’efficacité du témozolomide dans cette population. Brandes et al. ont comparé la survie sans progression et la survie globale des patients âgés (≥ 65 ans) atteints d’un glioblastome multiforme opéré et possédant un KPS supérieur ou égal à 60 dans une étude prospective comparant trois groupes de traitement : la radiothérapie seule (groupe A, 24 patients), la radiothérapie associée au PCV (groupe B, 32 patients) et la radiothérapie associée au témozolomide (groupe C, 22 patients) [A35]. La survie sans progression était significativement supérieure dans le groupe C par rapport aux groupes A et B (p = 0,0002), et la survie globale améliorée dans le groupe C par rapport au groupe A mais non significativement différente du groupe B. La toxicité hématologique de grades III-IV était plus élevée dans le groupe B.

Dans l’étude rétrospective de Glantz et al., 86 patients âgés de plus de 70 ans et atteints d’un gliome de haut grade (glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique) ont été suivis ; 63 % avaient été traités par radiothérapie et 37 % par témozolomide (150-200 mg/m² tous les cinq jours pendant 28 jours) en première ligne [A36]. La survie globale n’était pas significativement différente dans les deux groupes (4,1 mois dans le groupe radiothérapie, six mois dans le groupe témozolomide, p = 0,198). Le témozolomide ne se révélait pas supérieur à la radiothérapie chez les patients âgés.

Chinot et al. ont réalisé une étude de phase II prospective et monocentrique incluant des patients âgés de plus de 70 ans atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué, avec un KPS supérieur ou égal à 60 et naïfs de chimiothérapie ou de radiothérapie [A37]. Trente-deux patients ont été inclus et ont reçu au moins une dose de témozolomide (150-200 mg/m² pendant cinq jours sur 28 jours). Les médianes de survie globale et de survie sans progression étaient respectivement de 6,4 et de 5,0 mois ; les taux de survie à 6 et 12 mois respectivement de 60 % (IC 95 % : [42-78]) et de 25 % (IC 95 % : [9-41]). Le traitement était en général bien toléré.

Le standard de prise en charge pour les patients en bon état général reste la radiothérapie. Le témozolomide constitue une alternative thérapeutique en cas de récidive après radiothérapie ou en première ligne si contre-indication à la radiothérapie. Pour ces patients, le niveau de preuve de la littérature attribué est le niveau C.

Durée de traitement et suivi

Certains auteurs ont pu proposer des durées de traitement allant jusqu’à 18 à 24 mois. Il importe, toutefois, de mettre en rapport le bénéfice de tels schémas avec le risque, notamment leucémogène, d’une administration prolongée d’une molécule alkylante.

Il n’existe pas de recommandations de bonnes pratiques concernant le suivi du témozolomide dans ses différentes indications. Toutefois, un certain nombre d’essais cliniques proposent une surveillance tous les deux à trois mois (clinique et IRM), notamment dans les gliomes de haut grade traités par un schéma classique (radiothérapie associée au témozolomide, puis témozolomide en monothérapie).

Schémas posologiques

Une semaine on/une semaine off (j1-j7/j15-j21)

L’étude de phase II de Chinot et al. a montré, quant à elle, des résultats discordants, puisque chez les 30 patients inclus (dont 29 évaluables) atteints de glioblastomes multiformes, le taux de réponse objective était de 25 % et la survie sans progression à six mois de 21 %. Des réductions posologiques ont été nécessaires pour 23 % des patients en raison d’une toxicité accrue du témozolomide. Étant donné l’absence de concordance entre les résultats de ces études, le niveau de preuve attribué pour ce schéma posologique est le niveau C.

j1-j3/j14-j16 sur 28 jours

j1-j21 sur 28 jours

j1-j5 versus j1-j21 sur 28 jours

Discussion

Des résultats récents et très encourageants ont été rapportés par différentes équipes en phase II avec l’association irinotécan-bevacizumab [14, 15]. La place du bevacizumab devra être définie notamment par rapport aux chimiothérapies, auxquelles il sera associé ou non dans de futurs protocoles.

Ces traitements innovants et en phase de développement dans les indications neuro-oncologiques n’ont pas été intégrés à notre référentiel.

Ce guide constitue donc une première étape pour la définition du bon usage du témozolomide. Ce travail de synthèse constitue une aide pour les acteurs de santé et s’inscrit dans le champ de la médecine factuelle. Il nécessiterait une actualisation régulière. Il pourrait également servir de base pour évaluer dans un second temps la conformité des prescriptions en pratique clinique dans un cadre d’évaluation des pratiques professionnelles.

Références

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13 Décret n^o 2005-1023 du 24 août 2005 relatif au contrat de bon usage des médicaments et des produits et prestations mentionné à l’article L. 162-22-7 du code de la Sécurité sociale.

14 Bao S, Wu Q, Sathornsumetee S, Li Z, Hejmeland AB, Shi Q, et al. Stem cell-like gliomas cells promote tumor angiogenesis through vascular endothelial growth factor. Cancer Res 2006 ; 66 : 7843-8.

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