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L’ADN polymérase du cytomégalovirus humain : structure, inhibiteurs et mécanismes moléculaires de résistance

Virologie. Volume 10, Numéro 2, 83-93, Mars-Avril 2006, Revue

Résumé

Summary

Auteur(s) : A Ducancelle, M-C Mazeron , Service de bactériologie-virologie, Hôpital Lariboisière, 10, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, Service de bactériologie-virologie-hygiène, CHU, 4, rue Larrey, 49100 Angers.

Résumé : L’ADN polymérase du cytomégalovirus humain (CMVH), codée par le gène UL54, est une polymérase ADN-dépendante qui possède une fonction polymérase et une fonction 3’-5’exonucléase. Elle est la cible spécifique des molécules antivirales actuellement utilisées pour traiter les infections sévères à cytomégalovirus : le ganciclovir, le valganciclovir, le cidofovir et le foscarnet. Elle partage des domaines d’homologie avec les polymérases des autres virus herpès et l’α-polymérase humaine. La plupart des modifications de la protéine UL54 responsables de la résistance à l’un des antiviraux ou de la résistance croisée à plusieurs d’entre eux siègent dans ces régions conservées. Ces modifications, substitutions d’acides aminés ou délétions, peuvent retentir sur l’activité polymérase et/ou exonucléase et la capacité réplicative des souches de CMVH mutées. L’étude de la résistance aux antiviraux repose sur des méthodes phénotypiques et génotypiques. Le phénotype de l’ADN polymérase, établi par la mesure de l’activité enzymatique en présence et l’absence de l’antiviral, constitue une approche complémentaire utile à la caractérisation de mutations nouvelles. Les avancées de la biologie structurale ont permis d’obtenir des modèles de structure de l’ADN polymérase du CMVH, mais seule la résolution de la structure tridimensionnelle de l’enzyme permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de la résistance aux antiviraux et de développer de nouvelles molécules actives sur l’ADN polymérase.

Mots-clés : cytomégalovirus humain, ADN polymérase, gène UL54, résistance, mutation, phénotype, activité enzymatique

Illustrations

Figure 1 ADN polymérase du CMVH. D’après Hwang et al., 1992 ; Wong et al., 1988 ; Zhang et al., 1991 ; Simon et al., 1991 ; Blanco et al., 1991 ; Bernard et al., 1989.

Figure 2 Mécanismes d’action des trois principales molécules antivirales utilisées en clinique pour traiter les infections à CMVH. Ganciclovir (GCV) ou Cymevan^® : analogue nucléosidique commercialisé depuis 1985 (GCV-P : ganciclovir monophosphate, GCV-PPP : ganciclovir triphosphate). Phosphonoformate (PFA) ou Foscavir^® : analogue du pyrophosphate commercialisé depuis 1987. Cidofovir (CDV) ou Vistide^® : analogue de nucléotide commercialisé depuis 1997 (CDV-PP : cidofovir diphosphate).

Figure 3 Mécanismes moléculaires de la résistance du cytomégalovirus humain aux antiviraux. GCV : ganciclovir ; CDV : cidofovir ; PFA : foscarnet.

Figure 4 Méthodes d’étude de la résistance du cytomégalovirus humain aux antiviraux CI50 : concentration inhibitrice 50 % ; CI90 : concentration inhibitrice 90 % ; IS50 : indice de sensibilité 50 %.

Figure 5 Méthodes de mesure de l’activité enzymatique de l’ADN polymérase du cytomégalovirus humain (technique isotopique et colorimétrique).