Hormone replacement therapy of the menopause and haemostasis

ARTICLE

Les maladies cardiovasculaires constituent la principale cause de mortalité chez les femmes ménopausées dans les pays développés [1]. Des études d'observation ont suggéré que le traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) diminuait le risque coronaire [2-4]. Cependant, le premier essai de prévention secondaire de l'infarctus du myocarde (HERS) montre que l'utilisation d'œstrogènes conjugués équins et d'acétate de médroxy-progestérone pendant quatre ans n'a aucun effet bénéfique [5]. Dans cette étude, les événements cliniques sont augmentés au cours de la première année de traitement puis diminuent pendant les années suivantes. Cet excès de risque observé au début du traitement pourrait être attribué à un effet pro-thrombogène à court terme.

L'effet thrombogène des œstrogènes oraux a été montré, il y a plus de trente ans, chez des hommes participant à un essai de prévention secondaire de l'infarctus du myocarde et recevant 2,5 ou 5 mg d'œstrogènes conjugués équins par jour [6]. Une augmentation du risque de thrombose veineuse a ensuite été retrouvée chez les femmes ménopausées recevant des doses plus faibles d'œstrogènes [7, 8]. L'impact des différents traitements hormonaux substitutifs (THS) sur l'hémostase reste insuffisamment connu, mais les premiers essais randomisés ont récemment permis d'établir certains faits importants.

L'hémostase est un système complexe faisant appel aux plaquettes, aux cellules endothéliales vasculaires et aux protéines de la coagulation (figure 1). Le processus de la coagulation est normalement initié dans les compartiments extravasculaires en cas de brèche dans le vaisseau. Il existe un équilibre entre la formation du caillot et sa dégradation (fibrinolyse). Les thromboses sont la conséquence d'une activation de l'hémostase. L'excès de facteurs pro-coagulants, la diminution de leurs inhibiteurs et du potentiel fibrinolytique favoriseraient leur survenue. Nous synthétisons ici les connaissances dans le domaine du THS et de l'hémostase (tableau I) en montrant que les résultats observés sur les marqueurs biologiques sont cohérents avec les données cliniques du risque veineux et artériel [9].

THS et coagulation

Les marqueurs biologiques du risque thrombotique ont fait l'objet d'une recherche intense ces dernières années, mais leur validation clinique pose souvent problème. L'absence de consensus sur ces marqueurs intermédiaires n'a pas facilité l'évaluation des THS dans le domaine de la thrombose.

Fibrinogène et facteur VII

Le fibrinogène et le facteur VII ont été étudiés dans de nombreuses études de cohorte prospective sur le risque d'infarctus du myocarde [10]. Une augmentation du fibrinogène plasmatique est un puissant prédicteur du risque coronarien indépendamment des autres facteurs de risque cardiovasculaire [11-13]. L'intérêt du facteur VII n'a pas été confirmé et sa mesure comme marqueur intermédiaire du processus thrombotique artériel a été remise en cause [14-17].

Des données d'observation ont montré que le fibrinogène et le facteur VII augmentaient au moment de la ménopause et que l'utilisation d'un THS pouvait inverser cet effet [18]. Ce résultat n'a pas été totalement confirmé par les essais randomisés. Les œstrogènes seuls diminuent légèrement le taux plasmatique de fibrinogène [19, 20] ou sont sans effet [21, 22]. Le facteur VII est également peu ou pas modifié [21, 23, 24]. L'adjonction d'un progestatif et la voie d'administration des œstrogènes (orale versus transdermique) n'interviennent pas [24, 26].

Inhibiteurs

Les déficits congénitaux en antithrombine, protéine C et protéine S augmentent le risque de thromboses veineuses [27-30]. L'impact du THS sur l'activité de l'antithrombine plasmatique a été le plus étudié. Des essais randomisés ont montré une diminution de l'antithrombine chez les femmes recevant des œstrogènes oraux seuls [23, 31] ou associés à un progestatif [24]. Le caractère dose-dépendant de cet effet a été montré avec les œstrogènes conjugués équins [31]. Toutefois, l'ajout d'un progestatif peut aussi annuler cet effet [23]. Ces résultats divergents pourraient être dus au type de progestatif utilisé et/ou à la durée des essais. La voie d'administration des œstrogènes est là aussi importante à prendre en compte car les œstrogènes transdermiques n'ont pas ou peu d'effet sur l'activité antithrombine [24, 32-34].

Le système de la protéine C est encore peu étudié. La concentration de protéine C n'est pas modifiée par le THS quelle que soit la voie d'administration des œstrogènes et la présence ou non d'un progestatif [20, 23-25, 31-33]. Plusieurs essais ont montré une diminution de la protéine S totale chez les femmes recevant des œstrogènes oraux [23, 31, 35] mais sa signification reste discutée. Par ailleurs, il n'existe aucun essai contrôlé concernant l'impact du THS sur la résistance à la protéine C activée. Dans une étude transversale, la prise d'un THS par voie orale est associée à une augmentation de la résistance à la protéine C activée, alors que la voie transdermique n'a pas d'effet [36]. Cette anomalie plasmatique induite par les œstrogènes [37, 38] pourrait être impliquée dans l'augmentation du risque de maladie thromboembolique veineuse observée chez les femmes prenant un contraceptif oral.

Marqueurs d'activation

L'augmentation de marqueurs de l'activation de la coagulation dans le sang circulant peut témoigner d'un état pré-thrombotique (figure 2).

Le fragment F1 + 2 de la prothrombine est le peptide d'activation le plus étudié. Il reflète le taux de conversion de la prothrombine en thrombine. Il s'agit d'un marqueur reproductible et validé dans la maladie thromboembolique veineuse [39]. La concentration de F1 + 2 augmente chez les femmes recevant des œstrogènes oraux et cet effet est dose-dépendant [31]. L'utilisation d'un progestatif ne modifie pas les résultats [23, 24, 40]. Cette activation de la coagulation concerne uniquement les œstrogènes administrés par voie orale. Elle n'est pas observée chez les femmes recevant des œstrogènes par voie transdermique [22, 24]. Cet effet est attribué au premier passage hépatique des œstrogènes, mais son mécanisme exact reste à élucider.

L'impact du THS sur les autres marqueurs d'activation de la coagulation est moins documenté. La mesure des complexes thrombine-antithrombine permet d'évaluer la quantité de thrombine neutralisée par son inhibiteur physiologique. Ce marqueur a une durée de vie courte dans le plasma ce qui limite son intérêt en pratique. Le THS (œstrogènes seuls ou associés à un progestatif) ne semble pas modifier les concentrations plasmatiques des complexes thrombine-antithrombine [21, 23].

Le dosage du fibrinopeptide A permet d'évaluer la transformation du fibrinogène en fibrine, mais cette mesure est elle aussi soumise à une forte variabilité intra-individuelle. Une augmentation dose-dépendante de ce marqueur a été rapportée chez les femmes utilisant des œstrogènes conjugués équins [31], alors que dans un autre essai aucun effet significatif n'a été observé [26].

La fibrine soluble dans le plasma peut aujourd'hui être quantifiée de manière reproductible et une augmentation de ce paramètre a été récemment rapportée dans un essai randomisé concernant l'effet des œstrogènes oraux associés à un progestatif [40].

THS et fibrinolyse

Une diminution de la fibrinolyse est associée à une augmentation du risque artériel, mais le caractère indépendant de cette relation n'a pas été clairement montré [14]. Comparé aux facteurs de la coagulation, l'effet des différents THS sur le système fibrinolytique a été moins étudié. Certains faits sont cependant clairement établis.

PAI-1 et t-PA

La lyse des dépôts de fibrine est assurée par la plasmine, l'enzyme actif dérivé du plasminogène. Le t-PA (tissue plasminogen activator) est le principal activateur du plasminogène. Il est contrôlé par un puissant inhibiteur, le PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1). Dans le plasma, les concentrations de t-PA et de PAI-1 varient dans le même sens car la concentration de t-PA reflète principalement la concentration de complexes t-PA-PAI (proportionnelle à la concentration de PAI-1).

Une diminution importante du PAI-1 est bien établie chez les femmes recevant des œstrogènes oraux seuls ou associés à un progestatif [21-24, 40, 41]. Elle s'accompagne d'une diminution de la concentration en t-PA et d'une augmentation du potentiel fibrinolytique [21-24, 40]. Ces modifications sont retrouvées avec les œstrogènes oraux mais pas avec les œstrogènes transdermiques [22, 24, 32, 42]. Elles sont probablement dues à une augmentation de la clairance hépatique du PAI et du t-PA [43].

Marqueurs d'activation

Une activation de la fibrinolyse peut être détectée dans le plasma en mesurant les complexes plasmine-antiplasmine, les produits de dégradation de la fibrine et les D-dimères. Les données actuelles montrent des concentrations de D-dimères augmentées [22, 40] ou peu modifiées [20, 21, 24] chez les femmes recevant des œstrogènes oraux seuls ou associés à un progestatif. En revanche, la voie transdermique n'a pas d'effet sur la concentration de D-dimères [22, 24]. La concentration des complexes plasmine-antiplasmine ne semble pas subir l'influence du THS quelle que soit la forme du traitement [21-23].

Autres marqueurs

L'endothélium possède d'importantes fonctions dans l'équilibre coagulo-fibrinolytique mais aussi dans la régulation du tonus et de la perméabilité vasculaire. Les molécules d'adhésion cellulaire jouent un rôle important dans le processus de l'athérogénèse. Une augmentation plasmatique des formes solubles de ces molécules d'adhésion est un facteur de risque coronarien qui peut être réduit par l'association œstrogène-progestérone [44]. Le THS pourrait ainsi intervenir à une étape précoce de l'athérogénèse. La cellule endothéliale synthétise également des molécules intervenant dans le processus de l'hémostase, comme le facteur Willebrand ou la thrombomoduline.

La thrombomoduline, récepteur membranaire, joue un rôle clé dans l'activation de la protéine C. Cependant la signification de sa forme soluble n'est pas clairement établie. Il existe très peu d'essais publiés sur l'influence du THS vis-à-vis de la concentration de thrombomoduline. La thrombomoduline soluble diminue chez les sujets prenant un THS par voie orale [45, 46] alors que la voie transdermique ne semble pas avoir d'effet [42].

Concernant le facteur Willebrand, les résultats des essais sont discordants. Dans deux essais, la concentration de facteur Willebrand n'est pas modifiée lors de la prise d'un THS par voie orale ou transdermique [22, 24]. En revanche, la concentration de facteur Willebrand augmente dans le cas d'un traitement par voie orale [46] ou diminue lorsque la voie est transdermique [42].

Le TFPI (tissue factor pathway inhibitor) et le TAFI (thrombin activable fibrinolysis inhibitor) pourraient aussi jouer un rôle important dans la survenue des thromboses [47, 48]. À ce jour, l'influence du THS sur ces inhibiteurs n'a presque pas été étudiée. Le TFPI est réparti de façon complexe dans l'organisme (formes libres ou associées aux lipoprotéines et à la surface des cellules endothéliales vasculaires) ce qui rend l'interprétation des dosages plasmatiques difficile.

CONCLUSION

Les œstrogènes administrés par voie orale induisent une activation de la coagulation qui peut être ou ne pas être compensée par une augmentation du potentiel fibrinolytique. Les œstrogènes transdermiques sont plus neutres vis-à-vis de l'hémostase (tableau I). Les progestatifs ne semblent pas modifier de façon importante les effets des œstrogènes sur la coagulation. Ces premiers résultats ont été établis le plus souvent dans des essais de courte durée et les effets à long terme des différents THS sont inconnus. De plus, les facteurs génétiques n'ont pas été pris en compte.

L'hypercoagulabilité induite par les œstrogènes oraux peut expliquer en partie l'augmentation du risque de thrombose veineuse chez les femmes recevant un THS. Les résultats cliniques et biologiques sont très cohérents. L'absence d'effet substantiel des œstrogènes non oraux sur l'hémostase suggère que la voie transdermique est mieux tolérée vis-à-vis du risque thrombotique que la voie orale. Cette différence est attribuée au premier passage hépatique des œstrogènes. Ce bénéfice n'est cependant toujours pas montré cliniquement.

L'augmentation du risque de thrombose artérielle observée précocement dans les premiers essais de prévention américains peut également s'expliquer en partie par les effets thrombogènes des œstrogènes oraux. Le meilleur THS au plan cardiovasculaire devrait ne pas modifier l'équilibre coagulolytique tout en ayant des effets protecteurs à long terme sur la paroi vasculaire. Les œstrogènes administrés par voie transdermique paraissent les mieux placés et l'on attend leur évaluation clinique dans le domaine de la thrombose.

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