ARTICLE
Observation 2
Un patient de 67 ans est adressé pour diabète non insulinodépendant
déséquilibré. Dans ses antécédents,
on ne retient qu'une hypertension artérielle ancienne. L'histoire
du diabète semble commencer en 1955, à l'âge de 24
ans, par la découverte d'une glycosurie chez un patient dont le
poids a toujours été normal (IMC à 21,8 kg/m2).
Le diagnostic de diabète n'est confirmé que 12 ans plus
tard. Ce n'est qu'à partir de 1990 qu'un traitement est instauré,
associant metformine (3 x 280 mg) et gliclazide (3/j) avec de bons résultats
initiaux, l'HbA1c restant comprise entre 5,6 et 7,5 %. Le contrôle
glycémique se détériore ensuite progressivement.
En 1998 les glycémies sont de l'ordre de 2 g/L à jeun et
3 à 4 g/L en post-prandial. Le patient perd spontanément
5 kg en 6 mois avec un IMC de 17,8 kg/m2 et l'HBA1c est de
9,4 % à l'entrée, imposant l'instauration d'une insulinothérapie.
Le retentissement du diabète comporte une neuropathie périphérique
sensitive, une néphropathie débutante (microalbuminurie
: 152 mg/2 h) mais curieusement pas de rétinopathie. Malgré
l'absence d'antécédent familial connu de diabète,
l'âge du patient au diagnostic, le poids normal, la lente évolution
vers la carence en insuline et l'absence d'autre étiologie font
évoquer le diagnostic de MODY. Le criblage moléculaire puis
le séquençage conduisent à identifier une mutation
(CGG --> CAG) du gène HNF-1alpha au codon 583 dans l'exon 9,
responsable d'une substitution d'acide aminé (R583Q).
Observation 3
Une jeune femme de 24 ans est adressée pour optimisation de son
schéma d'insulinothérapie. Le diabète a été
découvert à l'âge de 13 ans à l'occasion d'un
amaigrissement et d'une acido-cétose. Une insulinothérapie
a été instaurée d'emblée mais n'a jamais permis
d'obtenir un bon contrôle glycémique et a été
responsable d'une prise de poids majeure avec un poids maximum de 80 kg
pour 1,65 m (IMC 29,4 kg/m2). Les doses d'insuline ont atteint
1,30 UI/kg, mais l'HbA1c a le plus souvent été de l'ordre
de 9 %. Du fait de la très mauvaise acceptation du diabète
et de son traitement, une psychothérapie a été entreprise,
sans grand succès, et la jeune fille a séjourné dans
un centre spécialisé pendant un an pour améliorer
la prise en charge de son diabète. Son traitement actuel comporte
deux injections quotidiennes d'un mélange pré-établi
d'insuline d'action rapide et de NPH à la dose totale de 0,81 UI/kg.
L'examen clinique est normal. L'interrogatoire révèle l'existence
d'un diabète découvert à l'âge de 32 ans chez
la mère de la patiente et traité par une association d'anti-diabétiques
oraux et d'insuline. On apprend également que la jeune sœur
de la patiente a un diabète révélé de façon
aiguë par un syndrome polyuro-polydipsique sans cétose à
l'âge de 12 ans, traité pendant quelques mois par insuline
puis, du fait d'une rémission par régime seul. Avec un recul
d'un an, son contrôle glycémique est normal (HbA1c de 6 %).
Trois autres frères et sœurs, âgés de 21, 24
et 27 ans ne sont pas diabétiques. L'histoire familiale et l'évolution
du diabète chez la sœur cadette sont très évocatrices
d'un diabète de type MODY. De fait il existe une mutation (CGC
--> AGC) du gène HNF-1alpha au codon 574 dans l'exon 9, responsable
d'une substitution d'acide aminé (G574S). L'insulinothérapie
est interrompue et remplacée par un traitement associant glibenclamide
5 mg et metformine 850 mg trois fois par jour avec un contrôle glycémique
satisfaisant.
Observation 4
Une patiente diabétique de 35 ans est adressée pour prise
en charge d'une première grossesse au terme de 9 semaines d'aménorrhée.
Le diabète a été découvert à l'âge
de 27 ans sur la présence d'une glycosurie. Le poids à l'époque
était de 65 kg pour 1,65 m (IMC de 23,9 kg/m2). Un traitement
par régime et metformine est entrepris et permet d'obtenir un contrôle
glycémique fluctuant selon l'observance des mesures diététiques
(HbA1c de 6 à 8 %). Il existe une rétinopathie minime marquée
par quelques microanévrysmes, dont la présence a été
notée dès la découverte du diabète. L'examen
est normal et le poids est de 55 kg. Le contrôle glycémique
est correct en début de grossesse et s'améliore sensiblement
(HbA1c comprise entre 4,6 et 5,6 %) avec de faibles doses d'insuline (0,31
UI/kg). La patiente accouche à 39,5 SA d'une fille de 3430 g. Deux
ans plus tard, une seconde grossesse est menée dans de bonnes conditions
(HbA1c entre 4,4 et 5,3 %), conclue par l'accouchement à 38 SA
d'un garçon de 3950 g. Avec un recul de 4 ans, le contrôle
glycémique reste bon (HbA1C < 7 %) et la rétinopathie
ne s'est pas majorée. Dans les antécédents familiaux
de cette patiente on ne retient qu'un diabète gestationnel chez
sa soeur cadette (figure 1B).
La présentation clinique du diabète est suffisamment évocatrice
pour demander un diagnostic moléculaire du MODY. Il existe une
mutation (GGT --> GAT) du gène HNF-1alpha au codon 31 dans l'exon
1, responsable d'une substitution d'acide aminé (G31D). La recherche
de la mutation est négative chez la sœur de la patiente (il
s'agit donc d'une phénocopie) ; elle est en revanche positive chez
son frère âgé de 28 ans qui n'est pas diabétique
mais chez qui existent des anomalies de l'insulinosécrétion
en réponse au glucose.
Observation 5
Un homme de 40 ans, d'origine antillaise, est adressé pour diabète
révélé sur un mode aigu associant un syndrome polyuro-polydipsique,
un amaigrissement de 9 kg en un mois, le poids passant de 75 à
66 kg pour 1,75 m (IMC initial 21,6 kg/m2). La glycémie
est de 3,5 g/L, il n'y a pas de cétonurie. L'examen clinique est
normal en dehors d'une hypertension artérielle. Une insulinothérapie
est instaurée d'emblée permettant d'obtenir rapidement une
normoglycémie stricte (HbA1C de 5,6 %) avec de faibles doses d'insuline
(0,25 UI/kg). Il n'y a aucun antécédent familial connu de
diabète. La recherche d'autoanticorps anti-cellules d'îlot
est négative et le patient est HLA DRB1* 04-08. Le patient n'est
revu que 8 ans après l'épisode initial. A cette date, le
contrôle glycémique est médiocre (HbA1c de 8,2 %)
malgré une insulinothérapie dont les doses ont été
majorées (0,66 UI/kg). Le poids est remonté à 76
kg. En hospitalisation, avec un régime calibré, le contrôle
glycémique est excellent malgré une diminution rapide des
besoins en insuline. Un traitement par metformine (850 mg deux fois par
jour) est associé à l'insulinothérapie. Un très
bon contrôle glycémique est obtenu (HbA1c de 6,4 %) avec
un recul d'un an et les doses d'insuline restent très faibles (0,17
UI/kg). Il n'y a aucune complication du diabète. La présentation
clinique, l'absence d'argument solide pour un diabète autoimmun,
et l'évolution caractéristique du faux diabète de
type 1 décrit chez les sujets noirs, conduisent à évoquer
un diabète de type MODY. La sévérité du déséquilibre
initial oriente vers un MODY 3. Il existe une mutation (GGC --> AGC)
du gène HNF-1alpha au codon 574 dans l'exon 9, responsable d'une
substitution d'acide aminé (G574S).
Commentaire
Le MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) a été
initialement défini sur le phénotype suivant : diabète
de survenue précoce (classiquement avant l'âge de 25 ans),
cliniquement non insulino-dépendant, au moins pendant les premières
années suivant le diagnostic et de transmission autosomique dominante.
La caractérisation d'une partie au moins des gènes de MODY
a conduit à compléter cette définition par l'existence
d'une anomalie primaire de l'insulinosécrétion.
La famille des gènes responsables de MODY comprend à ce
jour 6 gènes. Cinq d'entre eux codent des facteurs de transcription.
Les MODY 1, 3, 4, 5 et 6 correspondent respectivement à des mutations
des gènes suivants : HNF-4alpha (Hepatocyte Nuclear Factor-4alpha),
HNF-1alpha , IPF-1 (Insulin Promoter factor-1, également
appelé PDX-1), HNF-1beta, et NEUROD1/BETA2 [1, 2]. Le MODY 2, le
premier caractérisé, constitue une exception puisqu'il est
dû à des mutations du gène de la glucokinase, enzyme
impliquée, dans la cellule beta, dans l'étape clé
du métabolisme qui conduit à l'insulinosécrétion
en réponse au glucose. Les MODY, tous types confondus, représenteraient
2 à 5 % des diabètes non insulino-dépendants [1],
avec une très forte prédominance des MODY 2 et 3, les autres
formes ne concernant jusqu'ici que quelques familles.
Epidémiologie
Le MODY 3 est dû à une mutation à l'état
hétérozygote du gène HNF-1alpha [3]. Sa fréquence
parmi les différents MODY varie selon les pays. En France, elle
est estimée à environ 20 à 30 % (contre 60 % pour
le MODY 2), mais elle est plus élevée aux USA et dans d'autres
pays d'Europe (jusqu'à 70 % des MODY au Royaume-Uni) [4-6]. Dans
l'étude UKPDS, la recherche systématique de mutation d'HNF-1alpha
chez des patients diabétiques de type 2 de diagnostic récent
a montré que le MODY 3 correspondait à environ 3 % des diabètes
de type 2 au Royaume-Uni, et que les patients diabétiques porteurs
de mutations d'HNF-1alpha n'ont pas toujours un antécédent
familial de diabète connu [7].
Dans d'autres études la fréquence du MODY 3 apparaît
plus élevée du fait de biais de sélection des patients
sur des caractéristiques phénotypiques particulières
comme la survenue précoce du diabète, la sévérité
de l'hyperglycémie et/ou l'absence de marqueur immunogénétique
de diabète de type 1. Dans ces situations, 5 à 10 % des
patients sont porteurs d'une mutation. Ainsi, dans une étude danoise,
4 des 39 patients initialement considérés comme ayant un
diabète de type 1 selon les critères de l'OMS mais non DR3
non DR4 et appartenant à des familles multiplex étaient
porteurs d'une mutation d'HNF-1alpha co-ségrégeant avec
le diabète [8]. De même, parmi 28 patients japonais considérés
comme diabétiques de type 1, mais n'ayant aucun des autoanticorps
classiquement associés au diabète autoimmun, deux avaient
une mutation d'HNF-1alpha [9]. La fréquence du MODY 3 chez les
sujets ayant un diabète dit de type 1 non autoimmun selon la nouvelle
classification étiologique n'a pas été évaluée
de manière systématique.
Histoire naturelle et présentation clinique
L'expression phénotypique du MODY 3 est variable d'une famille
à l'autre et au sein d'une même famille. Par opposition au
MODY 2 dont la pénétrance est complète, dans une
même famille certains sujets porteurs d'une mutation du gène
HNF-1alpha sont normoglycémiques alors que leurs germains d'âge
comparable sont très hyperglycémiques, comme l'illustre
l'observation 4. Dans une famille anglaise, deux sujets non diabétiques
âgés de 46 et 87 ans étaient porteurs de la mutation
de l'exon 10 du gène HNF-1alpha associée au diabète
chez d'autres membres de la famille [10]. Il s'agit cependant de la seule
des 37 familles MODY étudiées en Grande-Bretagne dans laquelle
ont été observés des sujets porteurs sains âgés
de plus de 40 ans [6]. Dans les familles de MODY 3, les sujets porteurs
mais non diabétiques sont plus minces (IMC moyen 21 kg/m2)
que les sujets diabétiques (IMC 25) [11]. Ils ont cependant des
anomalies de l'insulinosécrétion et peuvent développer
ultérieurement un diabète, en particulier dans des situations
d'insulinorésistance, comme la grossesse ou une prise de poids.
Dans l'étude de Lehto, 38 % des patientes ayant un MODY 3 avaient
eu un diabète gestationnel [11].
Le début du diabète survient, dans la majorité
des cas, dans la période post-pubertaire (âge moyen au diagnostic
: 22 à 26 ans selon les séries), contrairement au MODY 2
au cours duquel l'hyperglycémie est présente dès
la naissance [4, 6]. La plupart des sujets présentent un syndrome
polyuro-polydipsique franc lors du diagnostic. Il existe en effet une
diminution de 50 % environ du taux maximal de réabsorption (Tm)
du glucose qui majore ce syndrome (et limite peut-être l'hyperglycémie).
La diminution d'activité d'HNF-1alpha pourrait altérer l'expression
de gènes de transporteurs du glucose du tubule proximal. Cette
anomalie est présente chez les sujets encore normoglycémiques
porteurs de mutations d'HNF-1-alpha et pourrait rendre compte de l'observation
ancienne de glycosurie précédant la survenue d'un diabète
[12, 13]. Les patients sont le plus souvent de poids normal et ne présentent
pas les anomalies métaboliques habituellement associées
au diabète de type 2 (syndrome X). Initialement, le diabète
est souvent non insulino-dépendant, mais l'aggravation progressive
du déficit de l'insulinosécrétion conduit fréquemment
à l'instauration d'une insulinothérapie. Dans une série
de 100 patients MODY 3 au Royaume-Uni, un tiers étaient traités
par régime, un tiers par sulfamides hypoglycémiants, et
un tiers par insuline [6]; de même dans une série de 79 patients,
après une évolution de 18 années en moyenne, 48 %
étaient traités par insuline [14]. Les patients traités
par insuline ont un BMI plus élevé et sont plus âgés.
Le diagnostic clinique de MODY 3 est donc relativement aisé lorsqu'existe
une histoire familiale évocatrice chez un sujet jeune, sévèrement
hyperglycémique mais non cétosique. Cependant, aucun de
ces arguments n'a de valeur absolue. En particulier chez les sujets jeunes
au moment du diagnostic, la sévérité de l'hyperglycémie
et des symptômes cliniques conduit souvent au diagnostic de diabète
de type 1. L'intérêt de la recherche des marqueurs immunologiques
du diabète de type 1 autoimmun (anticorps anti-cellules d'îlots
ou anticorps anti-décarboxylase de l'acide glutamique et anti-IA-2)
est ici évident.
Des anomalies sévères de l'insulinosécrétion
sont observées chez les patients porteurs de mutation d'HNF-1alpha.
L'insulinosécrétion basale stimulée par le glucose
(phases précoce et tardive) ou par l'arginine est très réduite
[11, 15].
Ces anomalies s'observent également, au sein de familles de MODY
3, chez les apparentés dont la tolérance au glucose est
normale mais qui sont porteurs de la mutation (figure
2) [15]. Contrairement au MODY 2 au cours duquel la fonction beta
apparaît très stable, le défaut d'insulinosécrétion
du MODY 3 s'aggrave probablement avec le temps, comme le suggère
l'altération profonde de la fonction beta chez les sujets âgés
de plus de 20 ans (figure 3)
[6]. Cette évolution rend compte de la perte d'efficacité
des anti-diabétiques oraux à long terme. La sensibilité
à l'insuline est normale chez les sujets non diabétiques
mais peut être altérée chez les patients diabétiques
secondairement à la carence en insuline et à l'hyperglycémie
[11, 15, 16].
Contrairement à l'idée reçue d'une relative bénignité
des diabètes de type MODY, les complications de microangiopathie
sont fréquentes au cours du MODY 3. Après 16 années
d'évolution connue, la prévalence de la rétinopathie
est de l'ordre de 50 %, les formes sévères (rétinopathie
pré-proliférative, proliférative, oedème maculaire
et/ou nécessité d'un traitement par Laser) atteignant 15
à 20 % des patients [6, 17, 18]. Une néphropathie débutante
(microalbuminurie pathologique) est présente dans environ 20 %
des cas. A durée d'évolution et sévérité
de l'hyperglycémie comparables, la prévalence de ces complications
est la même qu'au cours des diabètes de type 1 et de type
2 [18]. En revanche, la prévalence de l'hypertension artérielle,
des anomalies lipidiques et des complications de macroangiopathie (maladie
coronarienne) est plus faible qu'au cours du diabète de type 2
[11, 17, 18].
Physiopathologie : des anomalies moléculaires
au diabète
Le gène de HNF-1alpha est situé sur le bras long du chromosome
12 (12q) et comprend 10 exons. Il est exprimé dans divers tissus
dont le foie, le rein, le pancréas, le tube digestif. La protéine
comprend 628 acides aminés et comporte trois domaines principaux:
un domaine N-terminal et impliqué dans la dimérisation de
la protéine, codé par l'exon 1, un domaine de liaison à
l'ADN codé par les exons 2,3 et 4 et un domaine C-terminal de transactivation
codé par les exons 5 à 10. HNF-1alpha active, par liaison
directe au promoteur ou à l'enhancer, la transcription de nombreux
gènes, notamment hépatiques comme l'albumine, le fibrinogène,
l'alpha-1 anti-trypsine, des facteurs de coagulation [19]. La dimérisation
d'HNF, sous forme d'un homo- ou d'un hétérodimère
avec HNF-1beta, est nécessaire à son activité. Les
propriétés d'HNF-1beta sont voisines de celles d'HNF- 1alpha,
avec une distribution tissulaire un peu différente (il est en particulier
plus abondant dans le rein et moins dans le foie).
Plus de 80 mutations du gène HNF-1alpha ont été
identifiées dans des familles de MODY. Il s'agit principalement
de mutations faux-sens donnant un changement d'acide aminé (50
%), de mutations modifiant l'épissage ou le cadre de lecture [1,
6], et plus rarement de mutations non-sens avec formation d'une protéine
tronquée. Ces mutations peuvent siéger dans les trois domaines
fonctionnels du gène décrits mais il existe une zone de
mutations plus fréquentes (hot spot) dans l'exon 4 (20 %
des mutations) [20]. De plus, des variants ont été décrits
dans le promoteur du gène, associés à une diminution
de son activité transcriptionnelle et co-ségrégeant
avec le diabète [21].
L'étude des souris dont le gène HNF-1alpha a été
invalidé a fourni des informations sur les mécanismes de
survenue du diabète. Les souris dépourvues d'HNF-1alpha
(-/-) présentent de nombreuses anomalies : stéatose hépatique
et prolifération massive des hépatocytes, phénylcétonurie,
syndrome de Fanconi tubulaire avec glycosurie massive, retard de croissance
sévère et mort prématurée d'une partie des
animaux [19]. Chez ces souris il existe une hyperglycémie en rapport
avec une diminution drastique (de 85 %) de la réponse insulinosécrétoire
au glucose et à l'arginine du pancréas ou d'îlots
isolés [22]. L'absence de réponse au glucose pourrait être
secondaire à une anomalie de la production mitochondriale d'ATP
[23]. La taille du pancréas et la masse de cellules beta semblent
en rapport avec le poids des animaux. Cependant, compte tenu de l'hyperglycémie,
l'absence de régénération insulaire pourrait correspondre
à une anomalie spécifique [19]. HNF-1alpha semble également
impliqué dans la transcription de gènes impliqués
dans le transport du glucose (GLUT 2) et dans son métabolisme (pyruvate
kinase) dans la cellule beta, ainsi que dans la transcription du gène
de l'insuline chez le rat et chez l'homme [24, 25]. Les études
fonctionnelles, dans des systèmes in vitro, de certains
des mutants identifiés ont montré qu'une diminution de la
liaison à l'ADN ou une perte de l'activité de transactivation
peuvent être en cause dans les anomalies de l'insulinosécrétion
[26-28]. De plus certains mutants ont un effet dominant négatif,
la protéine mutée perturbant la fonction de la protéine
normale [24, 27, 28]. Ceci pourrait expliquer pourquoi, contrairement
à ce qui est observé chez l'homme, chez qui l'hétérozygotie
pour la mutation est associée au diabète, les souris hétérozygotes
pour l'allèle nul (+/-) ne se distinguent pas des souris normales.
Cependant ces études ne permettent pas de corréler le
génotype des patients avec le phénotype et de rendre compte
de la variabilité de l'expression du diabète en fonction
de la nature ou de la localisation de la mutation. L'observation d'une
variabilité intra-familiale du phénotype suggère
également l'existence de facteurs génétique associés.
De même les anomalies de transcription du gène de l'insuline
ne suffisent pas à expliquer la détérioration de
l'insulinosécrétion avec le temps, et la physiopathologie
du MODY 3 reste incomplètement élucidée.
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