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L'acide nicotinique, alias niacine, a été mis sur le marché français sous
une forme à libération prolongée (Niaspan®) pour le traitement
des dyslipidémies en particulier mixtes ou combinées (LDL-cholestérol et
triglycérides élevés, HDL-cholestérol bas) et l'hypercholestérolémie primaire.
L'acide nicotinique est utilisé aux ÃÈtats-Unis depuis les années 1950 sous
sa forme à libération immédiate. La forme à libération prolongée a bénéficié
d'une autorisation de mise sur le marché de la Food and Drug Administration
en 1997. L'acide nicotinique a fait l'objet de nombreux essais cliniques dont
les principaux ont été analysés par la Commission de la Transparence [1]
et dont on pourra trouver les références ailleurs [2, 3]. Mais un seul a concerné
un critère pertinent, la morbi-mortalité cardiovasculaire.
Un seul essai (ancien) de morbidité cardiovasculaire avec la forme à libération
immédiate
Seule la forme à libération immédiate de l'acide nicotinique a fait l'objet d'études
de morbidité cardiovasculaire. Malgré la différence de forme galénique pour Niaspan
LP®, ces études méritent d'être analysées car ce sont les seules données
utiles dont nous disposons. Il ne paraît pas totalement infondé d'en extrapoler
 avec prudence  les conclusions malgré l'absence de comparaison avec les statines.
L'essai Coronary Drug Project (CDP) a inclus 8 341 hommes ÃÊgés de 30
à 64 ans aux antécédents d'infarctus du myocarde qui ont reçu, pendant 6,2 ans
en moyenne, 3 000 mg/j d'acide nicotinique ou du clofibrate ou un placebo [4].
Il n'y a pas eu de différence significative pour les mortalités totale et cardiovasculaire
; mais on peut relever que 9 ans après la fin de l'essai, la mortalité est de
11 % moindre dans le groupe qui avait reçu de l'acide nicotinique [2]. Il y
a eu une différence significative, à la fin de l'essai, en faveur de l'acide
nicotinique pour les infarctus non mortels dont la fréquence est réduite de
26 % par rapport au placebo (8,9 % versus 12,2 %).
D'autres essais ont évalué l'effet d'associations comprenant l'acide nicotinique
:
• Dans la Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention
Study (555 patients) [5], les mortalités totale et cardiovasculaire ont
été significativement moindres avec l'association d'acide nicotinique et de
clofibrate ; la mortalité totale a été respectivement de 82 cas dans le groupe
témoin et 61 dans le groupe traité, soit une réduction de 26 % (p < 0,05) et
la réduction de la mortalité coronaire a été de 36 % (p < 0,01).
• Dans l'essai de prévention secondaire, Cholesterol  Lowering
Atherosclerosis Study (162 hommes), la progression des lésions angiographiques
et la détérioration de l'état coronaire global ont été significativement moindres
avec l'association d'acide nicotinique et de colestipol [6, 7].
• Dans l'essai de prévention secondaire FATS (146 hommes), les événements
cliniques (décès, infarctus ou revascularisation) ont été significativement
moindres avec l'association d'acide nicotinique et de colestipol [8].
• Dans l'essai de prévention secondaire HATS (160 patients), les
événements cliniques (décès, infarctus, accident vasculaire ou revascularisation)
ont été significativement moindres avec l'association d'acide nicotinique et
de simvastatine [9].
Ces essais apportent donc des arguments en faveur d'une efficacité clinique
de l'acide nicotinique et d'associations comprenant l'acide nicotinique d'un
niveau de preuve modeste.
Evaluation de la forme à libération prolongée : sur des critères intermédiaires
La Commission de la Transparence [1] a analysé trois études versus placebo.
L'une d'entre elles ayant inclus un bras « forme à libération immédiate » [10]
n'a pas montré de différences d'effet biologique entre les deux formes. Ces trois
études montrent une baisse dose-dépendante du LDL-cholestérol de l'ordre de 12
à 22 %, des triglycérides de l'ordre de 11 à 34 % et une augmentation du HDL-cholestérol
de l'ordre de 16 à 26 % [1, 11]. Dans d'autres études, l'association Niaspan®-statines
a été comparée à une association Niaspan®-placebo. L'efficacité biologique
attendue de l'acide nicotinique (baisse supplémentaire du LDL-cholestérol et hausse
supplémentaire du HDL-cholestérol) a été retrouvée dans le groupe Niaspan®.
Deux autres ̩tudes ont compar̩ l'acide nicotinique et un fibrate [1, 13]. ̀
la dose de 2 000 mg par jour, l'efficacité biologique de l'acide nicotinique
s'est avérée supérieure à celle du gemfibrozil à la dose de 1 200 mg par jour.
L'étude ARBITER a montré un effet de l'acide nicotinique versus placebo
en termes d'épaisseur intima-média [12].
Des bouffées vasomotrices mais pas de rhabdomyolyse
L'acide nicotinique entraîne chez une majorité de patients (88 % dans les études
cliniques) la survenue de bouffées vasomotrices (chaleur, érythème, démangeaisons
ou fourmillements) ou bouffées de chaleur. Elles ne sont responsables de l'arrêt
du traitement que chez moins de 6 % des patients dans les études cliniques. Leur
fréquence paraît moins élevée avec la forme à libération prolongée, et diminue
au fil des semaines. Cet effet indésirable peut être minimisé si la posologie
est augmentée progressivement et le médicament pris au coucher comme le préconise
le résumé des caractéristiques du produit.
Dans une étude américaine des cas de rhabdomyolyse responsables d'hospitalisation
(plus de 250 000 patients traités par hypolipidémiants), aucun n'a été associé
à la prise d'acide nicotinique [14].
L'acide nicotinique pourrait avoir un effet défavorable sur l'équilibre glycémique.
Cet effet, qui n'est pas retrouvé dans tous les essais, paraît être dose-dépendant
[15, 16] : dans un essai, il n'y a pas d'effet pour une dose de 1 000 mg ; une
différence de 0,3 % d'HbA1c apparaît pour la dose de 1 500 mg. La portée clinique
de cet effet est inconnue. Un consensus d'experts a recommandé l'acide nicotinique
dans la prise en charge de la dyslipidémie du diabète [17].
En conclusion, quelle place en pratique courante pour l'acide nicotinique
à libération prolongée ?
Si le dossier d'évaluation clinique de l'acide nicotinique ne peut en rien se
comparer à celui des statines en ce qui concerne les études de morbi-mortalité,
le recul de 50 ans qu'a cette molécule suggère  sans qu'on puisse l'affirmer
 un réel intérêt en termes de sécurité d'emploi.
L'ajout de l'acide nicotinique est à considérer lorsque l'objectif thérapeutique
n'est pas atteint en monothérapie avec une statine, surtout en cas de dyslipidémie
mixte et de HDL-cholestérol bas [18]. Mais le niveau de preuve des données d'efficacité
est modeste car il repose sur les résultats d'un seul essai  bien conduit certes
 mais publié il y a trente ans et ayant testé une forme à libération immédiate.
Références
Commission de la transparence. Avis de la commission  Niaspan LP 375 mg ; Niaspan
LP 500 mg ; Niaspan LP 750 mg ; Niaspan LP 1 000 mg. 25 Mai 2005. www.has-sante.fr.
Miller M. Niacin as a component of combination therapy for dyslipidemia. Mayo
Clin Proc. 2003;78:735-42.
Niaspan LP acide nicotinique. Dossier pharmacien. Merck Maladies Cardiovasculaires
et Métaboliques. Merck Lipha Santé: 2005.
The coronary drug project research group. Clofibrate and niacin in coronary
heart disease. JAMA. 1975;231:360-79.
Carlson LA, Rosenhamer G. Reduction of mortality in the Stockholm ischaemic
heart disease secondary prevention study by combined treatment with colofibrate
and nicotinic acid. Acta Med Scand. 1988;223:405-18.
Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL, et al. Beneficial effects of combined
colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass
grafts. JAMA. 1987;257:3233-40.
Cashin-Hemphill L, Mack WJ, Pogoda JM, et al. Beneficial effects of colestipol-niacin
on coronary atherosclerosis. A 4-year follow-up. JAMA. 1990;264:3013-7.
Brown G, Albers JJ, Fisher LD, et al. Regression of coronary artery disease
as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein
B. New Engl J Med. 1990;323:1289-98.
Brown BG, Zhao XQ, Chait A, et al. Simvastatin and niacin, antioxydant vitamins,
or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J of Med.
2001;345:1583-92.
Knopp RH, Alagona P, Davidson M, et al. Equivalent efficacy of a time-release
form of niacin (Niaspan) given once-a-night versus plain niacin in the management
of hyperlipidemia. Metabolism. 1998;9:1097-104.
Morgan JM, Capuzzi DM, Guyton JR, et al. Treatment effect of Niaspan, a controlled-release
niacin, in patients with hypercholesterolemia: a placebo-controlled trial. J
Cardiovasc Pharmacol Thérapeut. 1996;1:195-202.
Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, et al. Arterial biology for the investigation
of the treatment effects of reducing cholesterol (ARBITER) 2. A double-blind,
placebo-controlled study of extendent-release niacin on atherosclerosis progression
in secondary prevention patients treated with statins. Circulation. 2004;110:3512-7.
Guyton JR, Blazing MA, Hagar J, et al. Extended-release niacin vs gemfibrozil
for the treatment of low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Arch
Intern Med. 2000;160:1177-84.
Graham DJ, Staffa JA, Shatin D, et al. Incidence of hospitalized rhabdomyolysis
in patients treated with lipid-lowering drugs. JAMA. 2004;292:2585-90.
Elam MB, Hunninghake DB, Davis KB, et al. Effect of niacin on lipid and lipoprotein
levels and glycemic control in patients with diabetes and peripheral arterial
disease. The ADMIT study: a randomized trial. JAMA. 2000;284:1263-70.
Grundy SM, Vega GL, McGovern ME, et al. Efficacy, safety, and tolerability
of once-daily niacin for the treatment of dyslipidemia associated with type
2 diabetes. Results of the assessment of diabetes control and evaluation of
the efficacy of Niaspan trial. Arch Intern Med. 2002;162:1568-76.
Sheperd J, Betteridge J, Van Gaal L on behalf of a European Consensus Panel.
Nicotinic acid in the management of dyslipidaemia associated with diabetes and
metabolic syndrome: a position paper developed by a european consensus panel.
Current Medical Research And Opinions. 2005;21:665-82.
Afssaps. Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Recommandations.
Mars 2005. www.afssaps.sante.fr.
En pratique :
• Peut-être intéressant en complément du traitement de référence
- les statines - lorsque l'objectif thérapeutique n'est pas atteint ; la commission
de transparence précise que dans la mauvaise observance est la première cause
de cette "non-atteinte".
• Ou chez les patients hypercholestérolémiques chez qui un traitement
par statines est inapproprié ou mal toléré.
• A réserver aux patient correspondant au schéma thérapeutique
décrit en haut de cet encadré.
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