Vers l'élaboration d'immunoglobulines polyclonales anti-VHC

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L'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) est détectée chez 25 % des candidats à une transplantation hépatique. Les résultats à court terme, dans cette indication, sont bons avec 85 % de survie à 5 ans [1]. Néanmoins, la persistance constante de l'infection après la transplantation [2], la fréquence des récidives d'hépatite et les premiers cas de cirrhose virale C sur le greffon compromettront très certainement les résultats à long terme. Ainsi, au Centre hépato-biliaire en 1994, 5 % des transplantations étaient des retransplantations pour cirrhose virale C sur le greffon.
Depuis plusieurs années, des immunoglobulines spécifiques de l'enveloppe du virus de l'hépatite B (VHB) sont systématiquement utilisées pour prévenir la récidive de cette infection chez des receveurs porteurs de l'antigène HBs. Cette approche a profondément modifié les résultats de la transplantation hépatique dans cette indication [3]. L'infection par le VHC pourrait-elle être efficacement prévenue par une prophylaxie fondée sur une immunothérapie passive ? La situation, dans le cas du VHC, est tout à fait différente. Tout d'abord, la neutralisation du VHC par une préparation polyclonale d'immunoglobulines enrichies en anti-VHC n'est pas démontrée chez l'homme. Par ailleurs, l'utilisation de produits dérivésde plasmas de sujets infectés par le VHC soulève le problème essentiel de la sécurité virale pour les receveurs.

Anticorps neutralisant le VHC

La certitude de l'existence d'anticorps neutralisants anti-VHC est récente. Les premières expériences chez le chimpanzé suggéraient l'absence de tels anticorps [4]. Par la suite, quatre travaux ont démontré par des approches différentes la réalité d'une neutralisation humorale du VHC : (1) la vaccination chez le chimpanzé entraîne la formation d'anticorps anti-enveloppe neutralisant la souche ayant servi à faire le vaccin [5] ; (2) l'existence d'anticorps neutralisants a été corroborée dans un modèle de culture d'une lignée cellulaire permissive pour le VHC [6] ; (3) l'injection au chimpanzé d'une souche virale incubée avec les anticorps développés par un autre chimpanzé contre cette même souche perdait son caractère infectieux [7] ; (4) l'effet protecteur d'une perfusion d'immunoglobulines préparées à partir d'un pool de sujets infectés par le VHC a été montré chez le chimpanzé [8].
Une présomption d'efficacité d'immunoglobulines anti-VHC polyclonales est suggérée indirectement par la démonstration d'une incidence réduite des infections post-transfusionnelles par le VHC, après chirurgie cardiaque [9] ou transplantation hépatique [10], chez des sujets recevant des immunoglobulines polyclonales. Celles-ci, préparées avant le dépistage systématique des produits sanguins, contenaient des anticorps anti-VHC [11].

Sécurisation virale et protection des donneurs d'anticorps

L'intérêt clinique d'une immunothérapie anti-VHC polyclonale ne pourra être établi que par un essai thérapeutique prospectif chez l'homme. Néanmoins, la mise au point d'un tel protocole se heurte à deux obstacles préalables.
Le premier problème est celui de la sécurité virale de préparations polyclonales d'anticorps provenant de sujets potentiellement contagieux, d'autant que la transmission du VHC a été décrite après injections d'immunoglobulines polyclonales [12] provenant de donneurs séronégatifs. Il est donc indispensable d'ajouter aux procédures classiques d'extraction des procédures d'inactivation virale efficaces. Parmi elles, l'inactivation par solvant-détergent, voire la nano-filtration, pourraient assurer une sécurisation parfaite de ces produits. De plus, la sélection des donneurs d'anticorps en fonction de leur virémie permettrait d'éliminer les charges virales trop élevées qui pourraient dépasser les capacités d'inactivation. Enfin, l'innocuité de ces produits devra être démontrée formellement. En l'état actuel des connaissances, seule l'injection au chimpanzé peut en apporter la preuve.
Un second obstacle est celui posé par le prélèvement de plasmas chez des sujets donneurs d'anticorps anti-VHC. En effet, une déplétion d'anticorps pourrait induire une réplication virale accrue chez les chimpanzés, dont les conséquences pourraient être délétères. Ce risque doit donc être minimisé et prospectivement contrôlé. Il s'agira d'arrêter les prélèvements en cas d'augmentation de la virémie. Il faudra dans le même temps comparer l'évolution histologique et virologique des donneurs de plasmas et des témoins non prélevés.

Perspectives pratiques en France

Il s'agit donc, dans un premier temps, d'organiser en collaboration avec les hépatologues, les virologues et les banques du sang, la collecte prospective de plasmas chez les donneurs anti-VHC. Cette collecte devra s'effectuer en dehors du circuit transfusionnel habituel, comme cela a été possible dans un autre protocole d'immunothérapie passive utilisant des plasmas prélevés chez des sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) [13].
La réalisation d'un essai thérapeutique visant à démontrer l'efficacité des immunoglobulines anti-VHC dans la prévention de la récidive virale en transplantation hépatique pourrait alors se concevoir en deux phases. La première permettra de vérifier la tolérance du produit étudié, d'en déterminer la cinétique et d'estimer la dose minimale efficace. La seconde partie de l'essai sera une étude randomisée dont les critères d'efficacité essentiels seront la détection de l'ARN viral dans le greffon et l'histologie hépatique.

AUTRES INDICATIONS POTENTIELLES DES IMMUNOGLOBULINES ANTI-VHC

En marge de la prévention de l'infection du greffon par le VHC, une autre indication des immunoglobulines anti-VHC serait la prophylaxie des contaminations accidentelles. Une telle stratégie, si son efficacité est démontrée, pourrait être appliquée au personnel infirmier, en attendant la mise au point d'un vaccin. La voie de l'immunothérapie passive sera sans doute explorée dans la prévention de la transmission du VHC de la mère à l'enfant, dont la réalité a été démontrée ces derniers temps. Là encore, cette stratégie rejoindrait celle qui est actuellement pratiquée pour prévenir la transmission verticale du VHB.

REFERENCES