Myélome multiple

ARTICLE

Auteur(s) : Société Française d’Hématologie

Diagnostic

• – hémogramme avec frottis sanguin, créatininémie et calcémie ;
• – myélogramme (à préférer à la biopsie médullaire, rarement nécessaire) : mise en évidence d’une infiltration plasmocytaire quantitativement (≥ 10 %) et/ou qualitativement anormale ;
• – étude immuno-chimique : électrophorèse (EP) et immuno-électrophorèse ou immuno-fixation des protides sanguins et urinaires.

Pour détecter, caractériser et quantifier une immunoglobuline (Ig) monoclonale, l’électrophorèse permet, dans la majorité des cas, une évaluation correcte, suffisante pour le suivi, du taux de l’Ig monoclonale. Le dosage pondéral de celle-ci par néphélémétrie ou immuno-diffusion radiale, peu fiable, ne doit pas être effectué. L’importance de la diminution du taux des Ig polyclonales normales est très habituellement appréciable par la seule électrophorèse. Un dosage des classes d’Ig (hors celle de l’Ig monoclonale) est souvent réalisé, même s’il n’est pas indispensable. Le dosage des chaînes légères libres est un nouvel examen qui n’est, à ce jour, indiqué que pour le suivi de certaines formes de la maladie (cf. infra) ;

• – bilan radiologique du squelette axial : il comprend, à la recherche de lésions le plus souvent lytiques, les radiographies suivantes : crâne F + P, rachis cervical, dorsal et lombaire F + P, bassin F, thorax F + P et grils costaux, humérus et fémurs F. La scintigraphie osseuse, moins performante que les radiographies standard, n’est pas indiquée.

Stade et pronostic

La classification de Durie et Salmon

• – les MM symptomatiques (stade I avec une lésion osseuse radiologique, stades II et III) ;
• – les MM asymptomatiques (stade I sans lésion osseuse décelable par radiographies standard).

Le diagnostic de MM asymptomatique

Devant un MM symptomatique

Sont requis à titre pronostique :

• – un dosage de bêta-2-microglobuline sérique (β₂m), LDH, C-réactive protéine et albuminémie. Une nouvelle classification pronostique, l’index pronostique international, a été récemment publiée, à partir des dosages de la β₂m et de l’albumine sérique, et supplantera peut-être dans les années à venir la classification de Durie et Salmon [2] ;
• – une étude cytogénétique des plasmocytes purifiés, avec recherche des anomalies suivantes : translocation 4 ;14 [t(4 ;14)(p16 ;q32)], délétion totale ou partielle du chromosome 13 [del(13)], délétion 17p [del(17p)].

Traitement de première ligne et suivi

Les MM symptomatiques doivent être traités :

• – avant 65 ans, par un traitement intensif suivi d’autogreffe [4, 5]. Le schéma de référence associe une chimiothérapie de type VAD (vincristine, adriamycine en perfusion continue et corticostéroïdes à forte dose) ; le prélèvement de cellules souches du sang périphérique (CSP), après mobilisation par endoxan et/ou G-CSF ; et un traitement par melphalan 200 mg/m² suivi de la réinjection des CSP. L’association de fortes doses de corticoïdes (dexaméthasone orale) à la prise orale continue de thalidomide pourrait représenter une alternative à la chimiothérapie de type VAD [6]. Deux traitements intensifs successifs pourraient avoir un intérêt, au moins dans certaines situations, encore imparfaitement précisées [7]. L’intérêt des traitements intensifs est surtout démontré pour les malades les plus jeunes. L’existence de pathologies associées peut faire préférer une chimiothérapie conventionnelle, surtout lorsque le malade a plus de 60 ans ;
• – après 65 ans, la chimiothérapie conventionnelle associant, par voie orale, melphalan (0,25 mg/kg/j ou 10 mg/m²/j, pendant 4 jours) et prednisone (1 à 2 mg/kg/j ou 60 mg/m²/j, pendant 4 jours), au rythme d’une cure toutes les 4 à 6 semaines, reste le traitement de référence [8]. La chimiothérapie est maintenue soit jusqu’à obtention d’une réponse stable, soit jusqu’à un total de 12 cures ou d’une année de traitement. Les différentes polychimiothérapies, à base d’alkylants, utilisées jusqu’à présent n’ont pas amélioré l’espérance de vie des patients. L’intérêt d’associer à la chimiothérapie melphalan-prednisone du thalidomide ou d’autres médicaments d’introduction récente comme le bortezomib (Velcade^®) est probable [9, 10].

Chez les patients dont la maladie a pu être stabilisée par le traitement initial (phase de plateau), la règle est d’interrompre tout traitement antitumoral. Un traitement d’entretien par interféron n’est habituellement plus proposé. L’intérêt de traitements d’entretien utilisant le thalidomide ou d’autres nouveaux médicaments est en cours d’étude.

Un traitement par bisphosphonate, pour prévention des événements osseux, doit être proposé à tous les patients ayant une atteinte osseuse, en association à la chimiothérapie. Il peut être interrompu lorsque le traitement initial a permis d’obtenir une bonne rémission. Il devra être repris à la rechute. La description récente d’ostéonécroses des mâchoires avec les aminobisphosphonates est à l’origine de nouvelles recommandations [11].

L’érythropoïétine recombinante peut être prescrite à certains patients, en association à la chimiothérapie, pour traiter ou prévenir l’anémie.

Le traitement symptomatique reste essentiel (prise en charge urgente des infections, traitement de la douleur, prévention de l’insuffisance rénale, radiothérapie localisée sur une lésion osseuse invalidante ou menaçante...).

Évaluation de la réponse, et définition de la rechute et de la progression

Les MM non ou pauci-sécrétants et les MM avec excrétion exclusive ou prédominante de chaînes légères dans les urines (dits MM à chaînes légères) justifient d’effectuer un dosage des chaînes légères libres du sérum, dont le suivi peut aider à l’évaluation de la réponse au traitement.

La répétition d’examens immuno-chimiques (IEP ou IEF) et/ou du myélogramme n’est justifiée que lorsque l’Ig monoclonale n’est plus décelable par électrophorèse, pour documenter une rémission apparemment complète. La répétition d’examens osseux (radiographies standard et IRM) n’est justifiée que devant la persistance ou l’apparition de points d’appel cliniques.

En cas de rémission complète, on parle de rechute en présence d’au moins un des critères suivants :

• – réapparition de l’Ig monoclonale dans le sérum ou dans les urines ;
• – plasmocytose médullaire ≥ 5 % ;
• – apparition d’une nouvelle lésion osseuse ou d’un plasmocytome.

Dans tous les autres cas, on parle de progression en présence d’au moins un des critères suivants :

• – augmentation du taux de l’Ig monoclonale dans le sérum de plus de 25 % (au moins 5 g/L) ;
• – augmentation du taux de l’Ig monoclonale dans les urines de 24 h > 25 % (au moins 200 mg/24 h) ;
• – apparition d’une nouvelle lésion osseuse ou d’un plasmocytome.

Traitement des myélomes en rechute

Les différentes options

• – Abstention thérapeutique avec surveillance, dans les formes lentement évolutives (« smouldering relapse » des Anglo-Saxons).
• – Chimiothérapie à base d’alkylants, de type melphalan-prednisone.
• – Hautes doses de corticoïdes, dexaméthasone ou méthyl-prednisolone, seules ou associées à une chimiothérapie (VAD, VAMP).
• – Chimiothérapie intensive, melphalan à haute dose, suivie d’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
• – Thalidomide, seul ou associé à la dexaméthasone ou à une chimiothérapie (actuellement non enregistré, délivré grâce à une autorisation temporaire d’utilisation [ATU] de cohorte [12, 13]).
• – Bortezomib (Velcade^®), seul ou associé à la dexaméthasone ou à la chimiothérapie (melphalan-prednisone-bortezomib, anthracycline-bortezomib). Le bortezomib a une autorisation européenne dans l’indication myélome en rechute, y compris la première rechute [14, 15].
• – Lénalidomide (Revlimid^®) qui est un analogue de la thalidomide. Le dossier d’autorisation de mise sur le marché européenne a été déposé en 2006.

Recommandations

La décision thérapeutique dépend de plusieurs paramètres :

• – âge du malade (± 65 ans) ;
• – traitements antérieurement reçus ;
• – durée de la première rémission et circonstances de la rechute (sous traitement ou après arrêt du traitement) ;
• – disponibilité de cellules souches hématopoïétiques ;
• – état général, comorbidités.

Les traitements adjuvants et symptomatiques (III 4, 5, 6) restent essentiels.

Place de l’autogreffe en première rechute

Pour les patients de moins de 65 ans : l’autogreffe en première rechute peut être envisagée dans les conditions suivantes :

• – patients qui, bien que n’ayant pas de contre-indication à l’autogreffe, ne l’ont pas reçue en première ligne. Dans ce cas, la survie est la même que chez les patients ayant reçu l’autogreffe en première intention ;
• – rechute plus d’un an après une première autogreffe ;
• – l’autogreffe ne doit être réalisée que si le nombre de cellules souches hématopoïétiques CD34+ est supérieur à 2 x 10⁶/kg.

Place de l’allogreffe en première rechute

La séquence autogreffe/allogreffe à conditionnement atténué a donné des résultats encourageants à court terme.

Les traitements conventionnels en première rechute

• – reprise d’un traitement initialement efficace si rechute/progression à distance de l’arrêt du traitement ;
• – si rechute/progression sous traitement, il est possible d’utiliser un traitement à base de hautes doses de corticoïdes si le traitement en cours est à base d’alkylants, et vice-versa.

Les nouveaux traitements

Les associations thalidomide ou lénalidomide/bortezomib sont actuellement évaluées dans des protocoles de recherche clinique.

Rechutes ultérieures

Le Lénalidomide pourrait être utilisé en cas d’échec des traitements antérieurs ou de toxicité, notamment neurologique, empêchant l’utilisation du thalidomide et du bortezomib [16].

Après utilisation des molécules disponibles, les rechutes peuvent faire l’objet d’études de phases I/II.

Références

2 Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 3412-20.

3 Dimopoulos MA, Moulopoulos LA, Maniatis A, Alexanian R. Solitary plasmacytoma of bone and asymptomatic multiple myeloma. Blood 2000 ; 96 : 2037-44.

4 Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myélome. N Engl J Med 1996 ; 335 : 91-7.

5 Fermand JP, Katsahian S, Divine M, et al. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myélome-Autogreffe. J Clin Oncol 2005 ; 23 : 9227-33.

6 Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006 ; 24 : 431-6.

7 Attal M, Harousseau JL, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003 ; 349 : 2495-502.

8 Alexanian R, Haut A, Khan AU, et al. Treatment for multiple myeloma. Combination chemotherapy with different melphalan dose regimens. JAMA 1969 ; 208 : 1680-5.

9 Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006 ; 367 : 825-31.

10 Mateos MV, Hernandez JM, Hernandez MT, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma: results of a multicenter phase I/II study. Blood 2006 ; 108 : 2165-72.

11 Migliorati CA, Casiglia J, Epstein J, Jacobsen PL, Siegel MA, Woo SB. Managing the care of patients with bisphosphonate-associated osteonecrosis: an American Academy of Oral Medicine position paper. J Am Dent Assoc 2005 ; 136 : 1658-68.

12 Barlogie B, Zangari M, Spencer T, et al. Thalidomide in the management of multiple myeloma. Semin Hematol 2001 ; 38 : 250-9.

13 Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999 ; 341 : 1565-71.

14 Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003 ; 348 : 2609-17.

15 Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005 ; 352 : 2487-98.

16 Richardson PG, Schlossman RL, Weller E, et al. Immunomodulatory drug CC-5013 overcomes drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple myeloma. Blood 2002 ; 100 : 3063-7.