ARTICLE
Auteur(s) : Thibaut Leguay, Noël Milpied
Service des maladies du sang, hôpital du Haut-Lévêque, Avenue de
Magellan, 33604 Pessac Cedex
Les hémopathies myéloïdes aiguës ou leucémies aiguës
myéloblastiques (LAM) sont des pathologies monoclonales de la
cellule souche caractérisées par une prolifération médullaire de
cellules hématopoïétiques tumorales d’origine myéloïde, à un stade
immature de la différenciation hématopoïétique. Cette prolifération
brutale induit rapidement un envahissement massif de la moelle
osseuse, entraînant une insuffisance médullaire. Cette insuffisance
médullaire se caractérise, entre autres, par une anémie d’origine
centrale dont la profondeur est fonction du moment d’initiation du
processus leucémique mais aussi d’étiologies aggravantes. L’anémie
(taux d’hémoglobine < 12 g/dL) concerne 53 % des
patients atteints de leucémie aiguë au diagnostic et 68 %
durant le traitement [1]. Une prise en charge adaptée de ces
anémies est donc nécessaire ; elle peut parfois être une
urgence majeure, elle devra également se prolonger durant toute la
prise en charge du malade.
Définition de l’anémie et évaluation de sa répercussion sur
l’état général du patient
L’anémie est définie par un taux d’hémoglobine inférieur à
12 g/dL chez la femme et l’enfant, inférieur à 13 g/dL
chez l’homme et inférieur à 10,5 g/dL chez la femme enceinte,
constaté sur la numération-formule sanguine (NFS). La répercussion
de l’anémie sur l’état général du malade est fonction de nombreux
paramètres tels que l’âge et les antécédents médicaux, en
particulier cardiaques, pulmonaires et neurologiques. La prise en
charge de l’anémie est fonction de sa tolérance. En effet, un taux
d’hémoglobine inférieur à 8 g/dL est habituellement reconnu
comme un taux plancher nécessitant une transfusion de culots
globulaires si la preuve a été faite de l’origine centrale de
l’anémie. Cependant une mauvaise tolérance clinique peut être une
indication à commencer les transfusions avant d’atteindre ce
chiffre : à 9 g/dL par exemple chez des malades ayant une
insuffisance cardiorespiratoire ou des malades très âgés. Il est
donc nécessaire, dès son admission, de bien connaître les
antécédents personnels du patient, mais aussi les événements
récents (douleurs thoraciques, asthénie croissante, dyspnée) par
son interrogatoire et celui de sa famille. L’examen clinique et
certains examens complémentaires permettent de mieux évaluer la
tolérance de cette anémie. En effet, une souffrance myocardique due
à l’anémie doit être recherchée cliniquement et biologiquement, se
caractérisant par des signes d’insuffisance cardiaque comme une
tachycardie, un souffle cardiaque, une surcharge hydrique d’origine
cardiovasculaire avec des œdèmes des membres inférieurs, une
turgescence des jugulaires, des signes cliniques d’œdème subaigu du
poumon ou parfois même une hépatalgie. Un bilan biologique
complémentaire, lorsque des signes de souffrance myocardique sont
constatés, peut parfois être nécessaire, comprenant un dosage de la
myoglobine et de la troponine. L’examen clinique devra aussi
rechercher une mauvaise tolérance neurologique de l’anémie avec un
ralentissement psychomoteur en particulier.
Ainsi, on peut, dès l’arrivée du malade, par l’interrogatoire,
l’examen clinique et quelques examens complémentaires « de
débrouillage », évaluer l’urgence de la prise en charge de
l’anémie en fonction de sa tolérance et de son intensité.
Étiologie de l’anémie dans les hémopathies myéloïdes
aiguës
La recherche de l’étiologie de l’anémie dans le cadre des LAM est a
priori simple, puisque celle-ci est secondaire à l’infiltration
blastique de la moelle osseuse entraînant une anémie d’origine
centrale par érythroblastopénie. La profondeur de l’anémie peut
même donner une indication sur l’évolutivité de la leucémie aiguë.
En effet, la durée de vie d’une hématie étant d’environ
120 jours, lorsqu’il y a arrêt de la maturation
érythroblastique, la diminution du taux d’hémoglobine est d’environ
0,1 g par décilitre de sang et par jour. On peut donc
conclure, lorsqu’un malade se présente avec un diagnostic de LAM et
une anémie très modérée, voire l’absence d’anémie, que la leucémie
a débuté récemment. Si la leucémie aiguë est hyperleucocytaire,
cela signifie alors que le temps de doublement des cellules
tumorales est extrêmement rapide et cela doit inciter à débuter la
chimiothérapie cytoréductrice rapidement avec prévention du
syndrome de lyse tumorale.
Cependant, même si l’étiologie principale est établie, il faut
détecter d’autres causes possiblement associées pouvant aggraver
l’anémie, nécessitant une prise en charge plus large.
Recherche de causes aggravantes associées
L’anémie peut être majorée par plusieurs phénomènes pathologiques
qu’il est nécessaire de rechercher pour les corriger : un
saignement, une infection, un trouble de la coagulation ou une
inflammation chronique.
Dans le cas des LAM, le patient présente souvent une
bicytopénie, voire une pancytopénie touchant certes la lignée
érythroblastique mais aussi les lignées mégacaryocytaire et
myéloïde. Ainsi, une thrombopénie associée peut entraîner des
saignements extériorisés ou non. Il est donc nécessaire lors de
l’interrogatoire et de l’examen clinique initial de rechercher des
signes de saignement : gingivorragies, hématurie, rectorragie,
hématémèse, épistaxis récidivantes, volumineux hématomes,
ménométrorragies, abdomen ou pelvis douloureux ou tendu. En effet,
un tel saignement peut aggraver l’anémie d’origine centrale
initiale et doit faire craindre une possible aggravation brutale de
celle-ci par reprise du saignement.
Dans ce premier cas de figure, la thrombopénie est, la plupart
du temps, d’origine centrale mais elle peut aussi être d’origine
périphérique secondaire à des troubles de la coagulation. En effet,
certaines LAM, en particulier les leucémies aiguës promyélocytaires
(LAM3), se caractérisent par des troubles de la coagulation
associés, de type coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)
entraînant une consommation des plaquettes et des facteurs de la
coagulation. Ces troubles se caractérisent cliniquement par des
saignements diffus cutanés et muqueux pouvant aggraver une anémie
initiale et mettre en jeu le pronostic vital à cours terme. La CIVD
est ainsi une urgence thérapeutique nécessitant rapidement sa prise
en charge étiologique par le traitement de l’hémopathie mais aussi
la transfusion de facteurs de la coagulation sous la forme de
plasma frais congelé (PFC) et de concentré plaquettaire d’aphérèse
(CPA) afin de maintenir un taux de prothrombine (TP) supérieur à
50 %, un taux de plaquettes supérieur à
50 000/mm3 et un taux de fibrinogène supérieur à
0,5 g/L.
L’infection est une autre étiologie aggravant parfois l’anémie
et surtout sa tolérance. En effet, comme nous l’avons vu
précédemment, une neutropénie peut être associée à l’anémie
augmentant ainsi les risques d’infection bactérienne. De plus,
certaines LAM sont secondaires à une myélodysplasie se
caractérisant par une neutropénie profonde chronique augmentant là
aussi le risque infectieux. Une anémie centrale d’origine
inflammatoire peut être associée à l’anémie par érythroblastopénie,
pouvant là aussi abaisser le taux initial d’hémoglobine. Enfin, une
infection, surtout si elle est importante, diminue la tolérance
clinique de l’anémie, augmente la consommation de plaquettes,
majorant ainsi le risque de saignement.
Ces différents mécanismes de l’anémie (tableau 1)( Tableau 1 ) peuvent aggraver de façon très
importante le tableau clinique de l’anémie et parfois même prendre
le pas devant l’insuffisance médullaire. Il est donc nécessaire,
lors de la prise en charge initiale des malades, de cerner au plus
vite les diverses causes de l’anémie afin là aussi d’optimiser la
décision thérapeutique.
Tableau 1 Différentes étiologies de l’anémie
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Étiologie initiale de l’anémie
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- Anémie centrale par érythroblastopénie
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- Anémie inflammatoire
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- Anémie d’origine hémorragique sur thrombopénie
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- Anémie d’origine hémorragique – troubles de la coagulation
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Étiologie de l’anémie au long cours
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- Anémie chimio-induite
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- Anémie par carence vitaminique
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- Anémie inflammatoire
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Traitement des anémies des LAM
Le seul traitement initial d’une anémie dans le cadre de la prise
en charge spécifique des LAM est la transfusion de culots
globulaires. Il faut donc que la décision puisse être prise
rapidement sauf en cas d’hyperleucocytose comme nous le verrons
ultérieurement. Ainsi, lors de la première rencontre entre le
patient et l’équipe médicale et paramédicale, une explication des
risques et bénéfices de la transfusion de produits sanguins doit
être donnée. Ensuite, un bilan prétransfusionnel doit être réalisé
comprenant les examens suivants : groupe sanguin et Rhésus
avec une double détermination accompagné d’un phénotypage
érythrocytaire étendu (Kell, Cc, Ee, Fya, Fyb, Jka, Jkb, Lea, Leb,
M, N, S, s) mais aussi et surtout des sérologies des hépatites B et
C (HBV, HCV), du cytomégalovirus (CMV) et du virus de
l’immunodéficience humaine (VIH). Ces examens sont obligatoires
avant toute demande et réalisation de transfusion de produit
sanguin labile. Le traitement initial de l’anémie au diagnostic
repose uniquement sur les transfusions afin d’améliorer l’état
général du malade avant de débuter la chimiothérapie. Cependant,
dans certains cas d’hyperleucocytose majeure avec signe de
leucostase (dyspnée, trouble de la vigilance), il est fortement
déconseillé de transfuser initialement car la transfusion peut
aggraver les signes de leucostase [2]. Dans ce cas, il est
nécessaire de débuter la chimiothérapie en urgence pour diminuer la
leucocytose et d’améliorer la tolérance de l’anémie par la mise en
place le plus souvent d’une oxygénothérapie. Dès que les signes de
leucostase auront disparu, souvent lorsque la leucocytose sera
inférieure à 15 000/mm3, la transfusion pourra
débuter.
Le traitement des LAM consiste en des polychimiothérapies plus
ou moins intensives induisant une aplasie médullaire, plus ou moins
longue et profonde, dans les 8 à 15 jours suivant leur
initiation. L’anémie d’origine centrale va donc se poursuivre, non
plus par envahissement médullaire, mais par action de la
chimiothérapie. Il est donc nécessaire durant plusieurs semaines
consécutives de réaliser des transfusions sanguines afin de
conserver un taux d’hémoglobine suffisant au maintien d’un état
général correct. Le taux visé est habituellement établi à
8 g/dL pour un patient jeune sans antécédent associé et à
9 g/dL pour un patient présentant une insuffisance cardiaque
ou respiratoire principalement. Ces transfusions étant itératives,
elles nécessitent de diminuer le plus possible le risque
d’immunisation antiérythrocytaire, ce qui explique la nécessité de
transfuser des produits sanguins phénotypés. D’autres précautions
transfusionnelles doivent être prises en fonction des antécédents
de traitement ou de la possible intensification thérapeutique par
greffe autologue ou allogénique comme l’irradiation des produits
sanguins ou la prescription de produits négatifs pour le
cytomégalovirus (CMV).
Il faut cependant associer à ce traitement purement
« palliatif » de l’anémie une prise en charge globale du
malade et traiter les causes associées. Ainsi, les risques de
saignement doivent être minimisés par la transfusion de concentrés
plaquettaires d’aphérèse, par la correction des troubles de la
coagulation mais aussi par l’arrêt d’un saignement extériorisé ou
non. La tolérance de l’anémie sera d’autant meilleure que le
patient sera apyrétique et que les infections seront
contrôlées.
En sortie d’aplasie médullaire, les transfusions sanguines
restent parfois encore nécessaires afin d’améliorer l’état général
du malade et lui permettre un retour à son domicile dans de bonnes
conditions avant la prochaine séance de chimiothérapie. Comprendre
les causes initiales de l’anémie dans le cadre des LAM est donc
très important, mais cette gestion de l’anémie doit se faire sur le
long terme puisque la chimiothérapie va induire à nouveau des
périodes d’anémie parfois très longues. De plus, cette même
chimiothérapie, par une dénutrition, voire une malabsorption dans
certains cas, peut entraîner des carences vitaminiques, en
particulier des carences en folate qui vont induire un retard de la
reconstitution hématopoïétique en particulier au niveau de la
lignée érythroblastique. Il est donc parfois nécessaire de doser
ces différentes vitamines afin de mettre en place un traitement de
substitution pour éviter une aggravation de l’anémie d’origine
carentielle.
Utilisation de l’érythropoïétine de synthèse
L’utilisation de facteurs de croissance érythroblastique, de type
érythropoïétine de synthèse (Epo), pourrait sembler intéressante,
afin de limiter les besoins transfusionnels en activant les
cellules érythroblastiques lors de la sortie d’aplasie. Cependant,
aucune molécule de ce type n’a l’autorisation de mise sur le marché
(AMM) dans le cadre du traitement des LAM. En effet, certaines
cellules tumorales de LAM présentent à leur surface des récepteurs
à l’érythropoïétine (EpoR) et des études ex vivo ont même montré
une pousse des blastes tumoraux dans des milieux de culture
contenant de l’Epo [3]. Aussi, existe-t-il un risque d’activation
du processus tumoral et donc d’échec de la chimiothérapie par
l’utilisation de l’Epo. Il a été décrit, dans ce même ordre
d’idées, après utilisation de l’Epo dans le traitement d’une anémie
sidéroblastique (ARSIA), la survenue d’une transformation en LAM
secondaire. Dans ce cas, les blastes tumoraux présentaient à leur
surface des EpoR [4]. Inversement, dans certains cas difficiles de
prise en charge de témoins de Jehova refusant toute transfusion, il
a été réalisé des injections d’Epo en post-chimiothérapie avec une
bonne efficacité et obtention d’une rémission complète [5].
Aucun protocole n’est actuellement activé en France pour définir
la place éventuelle de l’administration d’Epo dans le traitement
des LAM. Les sujets jeunes de moins de 60 ans ont un
traitement de clôture par allogreffe de moelle ou par autogreffe de
cellules souches périphériques (CSP) en absence de donneur. Cette
intensification thérapeutique par autogreffe nécessite, dès
l’obtention de la rémission complète, un recueil de cellules
souches périphériques pour constituer un greffon autologue. Comme
cela se fait dans la prise en charge des myélomes [6], on pourrait
imaginer réaliser une expansion érythroblastique par injection
d’Epo au moment du recueil des CSP afin de limiter, après la
réinjection du greffon autologue, l’anémie induite par la
chimiothérapie de conditionnement. Dans ce cas de figure,
l’obtention d’une rémission complète pourrait permettre de limiter
le risque d’expansion du clone leucémique.
Problème de la prise en charge palliative des LAM
Pour certains patients, une prise en charge palliative de
l’hémopathie myéloïde est décidée, soit parce que la maladie a été
réfractaire à différents types de chimiothérapie, soit parce que
l’état général initial du patient empêche la mise en œuvre d’un
traitement intensif par chimiothérapie. Dans ce cas, on ne fixe pas
de taux d’hémoglobine seuil préétabli et l’objectif de la
transfusion est de maintenir un état général satisfaisant. Dans
cette prise en charge palliative, il est parfois difficile de
concilier taux d’hémoglobine et leucocytose. Ce peut être le cas
quand, afin de contrôler la blastose sanguine et de limiter la
progression tumorale, il est nécessaire de débuter un traitement
oral myélosuppresseur par hydroxyurée (Hydréa®) ou
pipobroman (Vercyte®) ou VP16 qui permet de limiter
cette progression tumorale mais induit une augmentation des besoins
transfusionnels. Certaines LAM, en particulier celles survenant
secondairement à un syndrome myéloprolifératif, peuvent présenter
une splénomégalie importante, parfois douloureuse et qui, par
hypersplénisme, induit un mauvais rendement transfusionnel et donc
accroît de manière conséquente le rythme transfusionnel. Dans ces
cas, il est parfois nécessaire d’envisager une irradiation
splénique palliative qui, par diminution de la splénomégalie,
induit une diminution des douleurs et du rythme transfusionnel
favorisant ainsi la qualité de vie [7].
Prise en charge des surcharges en fer
Si le seul traitement de l’anémie des LAM est la transfusion de
culots érythrocytaires compte tenu de l’absence d’autorisation de
mise sur le marché (AMM) des érythropoïétines de synthèse, le
problème de la surcharge en fer se pose souvent. En effet, l’apport
de fer induit par la transfusion itérative de globules rouges
induit une surcharge en fer qui doit être recherchée par le dosage
de la ferritine et la surveillance du bilan hépatique. En effet,
dans certains cas, une hépatopathie par surcharge ferrique peut
être révélée par des perturbations du bilan hépatique à type de
cholestase et dans les formes sévères de cytolyse associée. Dans le
cas des patients lourdement traités par chimiothérapie ou qui ont
subi une greffe autologue ou allogénique, il est parfois nécessaire
d’explorer ces troubles hépatiques afin de distinguer les
hémochromatoses secondaires par surcharge martiale des autres
atteintes hépatiques (infection virale, GVH). Si la ferritinémie
est élevée, en particulier si elle est supérieure à
1 000 μg/L, il est nécessaire de débuter un traitement par
chélation du fer, afin d’éviter la majoration des perturbations
hépatiques et surtout d’éviter d’autres atteintes organiques comme
celle du myocarde. Plusieurs thérapeutiques sont alors utilisables
mais sont parfois responsables d’une qualité de vie médiocre. Le
Desféral® en injection sous-cutanée sur 12 heures 5
à 7 jours sur 7 donne de bons résultats mais est contraignant
pour le malade. Le Ferriprox®, par prise orale, n’a pas
cet inconvénient mais présente de nombreux effets secondaires comme
la survenue d’agranulocytoses, des troubles digestifs, des nausées,
des vomissements et des troubles du bilan hépatique qui, dans le
cas de patient nécessitant une prise en charge palliative, peut
limiter son utilisation. Une autre prise en charge possible de
cette surcharge martiale est la saignée, présentant une très bonne
efficacité mais responsable d’une majoration de l’anémie.
Conclusion
Si l’anémie est un problème constant dans la prise en charge des
patients atteints d’hémopathies malignes myéloïdes, le seul
traitement possible en est la transfusion de culots globulaires.
Cependant, une prise en charge adaptée est nécessaire prenant en
compte la maladie mais aussi et surtout les antécédents et l’état
clinique initial du malade. Ainsi peut-on, en fonction de ces
différents critères, décider de l’urgence de la transfusion, mais
aussi doit-on y associer des mesures thérapeutiques comme le
traitement d’infections, de saignements, de la surcharge martiale.
L’utilisation de facteurs hématopoïétiques de type érythropoïétine
de synthèse se pose parfois chez les malades refusant les
transfusions mais cette utilisation n’a pas été évaluée en termes
d’efficacité et de risque. Aucune étude clinique n’est en cours
pour permettre actuellement leur utilisation dans cette indication.
Parallèlement, il n’existe pas non plus de produits artificiels
permettant de remplacer l’hémoglobine humaine.
Références
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Bezeaud A, Guillin MC. Les leucémies aigues. In :
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