ARTICLE
Auteur(s) : Sophie Buyse, Dominique
Valla
Fédération d’Hépato-Gastroentérologie médico-chirurgicale,
Hôpital Beaujon, 100, boulevard du Général Leclerc, 92100
Clichy
Le diabète et l’insulinorésistance sont des caractéristiques
communément associées à la cirrhose : 30 à 70 % des
cirrhotiques ont un trouble de la glycorégulation allant de
l’intolérance aux hydrates de carbone jusqu’au diabète
insulino-requérant. D’après les chiffres de l’Organisation mondiale
de la santé, 10 à 30 % des patients atteints de cirrhose sont
diabétiques et seuls 3 % des malades diabétiques ont une
hépatopathie chronique [1]. Le diabète suit le diagnostic de la
cirrhose dans 50 % des cas mais les deux pathologies peuvent
être diagnostiquées simultanément et, dans de rares cas, le
diagnostic de cirrhose fait suite à l’installation du diabète
[2].Depuis la description du « diabète hépatogénique » au
début du siècle par Naunyn [3], la signification de l’intolérance
au glucose observée au cours de la cirrhose a été précisée. Selon
les critères de l’American Diabetes Association, le diagnostic de
diabète repose sur une mesure de la glycémie à jeun supérieure à
7 mmol/L vérifiée à deux reprises, sur une glycémie casuelle
supérieure à 11 mmol/L, ou encore sur une glycémie supérieure à 11
mmol/L 2 heures après ingestion de 75 g de glucose per os [4].Si
les facteurs pathogéniques responsables du développement de
l’intolérance aux hydrates de carbone sont complexes, certains
d’entre eux sont à ce jour bien décrits. Il est aussi établi
que le diabète peut être à l’origine d’une stéatose hépatique non
alcoolique pouvant se compliquer de fibrose puis de cirrhose.
Enfin, le diabète constitue un cofacteur de gravité dans
l’évolution des hépatopathies chroniques, ce qui implique une prise
en charge diagnostique et thérapeutique spécifique.
Le métabolisme glucidique au cours de la cirrhose
Absorption digestive et métabolisme hépatique du glucose au
cours de la cirrhose
Expérimentalement, les patients atteints de cirrhose ont une
absorption digestive du glucose identique à celle des sujets
normaux [5]. En revanche, au-delà de la phase d’absorption, le
métabolisme du glucose est la cible de multiples perturbations au
cours de la cirrhose. En 1991, Kruszynska et al. [6] ont démontré,
par des techniques de mesure répétée du glucose isotopique, une
diminution de la première utilisation du glucose chez le malade
atteint de cirrhose. Cette baisse semble liée à deux mécanismes. Le
premier mécanisme correspond aux shunts porto-systémiques
extra-hépatiques et aux shunts intra-hépatiques entre veines portes
et veines sus-hépatiques. Ces shunts sont responsables d’une
diminution de la perfusion hépatique d’origine portale. Le second
mécanisme correspond à la diminution de la première utilisation du
glucose, elle-même liée à une diminution de la masse des
hépatocytes fonctionnels, diminution en rapport avec une
« capillarisation » des sinusoïdes hépatiques [7]. Cette
« capillarisation » est due à la perte de fenestration,
ainsi qu’au dépôt de matériel conjonctif sous-endothélial, dont les
sinusoïdes hépatiques sont normalement dépourvues. Cette
« capillarisation » entraîne alors une résistance au
passage du glucose [7]. En effet, le déterminant principal de
l’absorption du glucose au niveau du foie est le gradient de
concentration entre les sinusoïdes et les hépatocytes. Avant
ingestion de glucides, la concentration glucidique dans les
hépatocytes est supérieure à la concentration dans les sinusoïdes,
et le glucose passe du foie vers la circulation générale. À la
suite d’un repas glucidique, la concentration en glucose augmente
dans les sinusoïdes et devient supérieure à la concentration dans
les 30 minutes après la charge glucidique, puis diminue alors que
les concentrations s’équilibrent. Le maintien de la réponse
glycémique avec un nombre réduit d’hépatocytes ou une
« capillarisation » nécessite alors un gradient de
glucose plus élevé au cours de la cirrhose. Récemment, de nouvelles
techniques utilisant une charge orale de glucose ont confirmé un
déficit de plus de 50 % de l’absorption hépatique chez les
patients atteints de cirrhose [8]. Ce défaut de captation contribue
aux troubles de la tolérance aux glucides au cours de la cirrhose
[8].
Glucogenèse hépatique au cours de la cirrhose
En utilisant une méthode de spectrométrie d’imagerie par résonance
magnétique nucléaire couplée à des dosages isotopiques du carbone
13, Petersen et al. [9] ont montré que la néoglucogenèse est
accélérée et que la glycolyse est relativement diminuée chez les
patients atteints de cirrhose. Imano et al. ont montré par des
techniques d’hyperglycémie provoquée orale une importante
diminution de la captation du glucose, en partie liée à une
diminution de sa captation hépatique chez les patients atteints de
cirrhose [8]. Enfin une réduction de l’activité glucokinase
responsable d’une diminution de la phosphorylation du glucose a
aussi été évoquée au cours de la cirrhose [9].
Absorption périphérique du glucose, hyperinsulinisme et
insulino-résistance
Même si, quantitativement, la captation périphérique des glucides
n’est pas constamment diminuée au cours de la cirrhose,
l’insulinorésistance périphérique est présente chez la
quasi-totalité des patients cirrhotiques, quel que soit leur statut
nutritionnel ou leur stade de gravité [10]. La captation
périphérique dépendant du glucose est en cela altérée [5].
L’hyperinsulinémie est un fait établi au cours de la cirrhose
mais son mécanisme reste complexe. A jeun et après stimulation
alimentaire, la concentration périphérique d’insuline et du peptide
C sont augmentées chez le malade atteint de cirrhose avec ou sans
diabète ( (figure
1) )[11, 12]. Ces concentrations élevées correspondent en
partie à un mécanisme adaptatif en réponse aux dérèglements
glycémiques afin d’assurer l’homéostasie du glucose [13]. Au cours
de la cirrhose, la sécrétion insulinique pancréatique par les
cellules β est plus importante et la réponse à la stimulation
glucidique s’effectue à un niveau supérieur. Ainsi, les cellules β
du pancréas normal peuvent compenser une diminution de la
sensibilité à l’insuline jusqu’à 80 %, en augmentant d’autant
leur production d’insuline [14].
La cinétique de la sécrétion insulinique est également perturbée
chez les patients cirrhotiques. Ainsi, les études de charge orale
en glucose confirment une réponse adaptée bien que supérieure à
celle des témoins mais avec une augmentation plus lente du peptide
C et de l’insuline [13]( (figure 1) ). Plus
récemment, Petrides et al. ont constaté un retard initial au
déclenchement des sécrétions pancréatiques chez le patient atteint
de cirrhose [15]. Cette étape précoce jouerait un rôle important
sur l’amorçage des mécanismes prenant place dans les tissus cibles
musculaires et hépatiques.
L’insuline subit une dégradation hépatique importante. Dans les
conditions normales, le foie capte 50 % de l’insuline à chaque
passage alors que le peptide C est uniquement métabolisé dans le
rein. Si la filtration glomérulaire est normale, le peptide C
reflète donc la sécrétion pancréatique d’insuline non influencée
par le foie et l’évolution du ratio insuline/peptide C traduit
l’altération du fonctionnement hépatique [16]. Au cours de la
cirrhose, une baisse de ce ratio est observée, suggérant une
mauvaise clairance hépatique de l’insuline ou un shunt
porto-systémique [17]. Des mesures de la clairance de l’insuline
confirment qu’il existe bien une augmentation de la sécrétion
d’insuline par le pancréas et une diminution de son extraction
hépatique inversement proportionnelle à la sévérité du shunt
porto-systémique [18].
L’hyperinsulinémie observée dans la cirrhose résulte donc de la
combinaison entre l’augmentation retardée de la sécrétion
d’insuline, la diminution de sa clairance hépatique et l’existence
d’un shunt porto-systémique. Si le rôle respectif de ces différents
éléments reste discuté, la transplantation hépatique corrige
l’hyperinsulinémie, l’hypertension portale et le diabète [19,
20].
Au cours de la cirrhose, la technique du « clamp
euglycémique hyperinsulinique » (méthode de référence dans
l’étude de la sensibilité des tissus à l’insuline) a permis
d’envisager la possibilité d’une résistance à l’insuline. Ainsi, en
utilisant l’insuline, à doses modérées ou élevées, la sensibilité
périphérique à ce produit est diminuée de 40 à 50 % [21]. En
utilisant des doses d’insuline plus physiologiques, d’autres études
ont confirmé une réduction de la capacité de l’insuline à diminuer
la glycémie [22]. Cette insulino-résistance est proportionnelle à
l’intensité de l’intolérance aux glucides [12]. Elle représente
l’une des anomalies constantes et précoces du métabolisme des
glucides au cours de la cirrhose [14] et existe chez la
quasi-totalité des patients atteints de cirrhose, même non
diabétiques.
Rôle des autres hormones de régulation du glucose au cours de
la cirrhose
D’autres hormones exercent une influence non négligeable sur le
métabolisme des glucides et sont à prendre en compte dans l’étude
de la relation entre diabète, anomalies microvasculaires
secondaires et survenue d’une ascite réfractaire.
Le glucagon s’oppose à l’action de l’insuline sur le métabolisme
hépatique des glucides. Chez le patient diabétique atteint de
cirrhose, l’hyperglycémie est paradoxalement sans effet sur la
réponse du glucagon, laissant place à une hyperglucagonémie, alors
que chez le sujet atteint de cirrhose non diabétique et chez le
sujet normal, il existe une diminution importante de sa
concentration après stimulation [23].
Au cours de la cirrhose, un dérèglement du fonctionnement de
l’hormone de croissance a aussi été décrit. Après stimulation
glucidique, son taux continue paradoxalement à augmenter [24] alors
que, chez le sujet sain, il diminue [25]. De plus, l’augmentation
des concentrations plasmatiques de l’hormone de croissance diminue
l’absorption périphérique des glucides de 30 à 60 % et
participe à l’insulino-résistance, ce d’autant plus que la
suppression expérimentale de sa sécrétion améliore la sensibilité à
l’insuline [24].
Enfin, l’IGF-1, polypeptide produit par le foie en réponse à la
stimulation par l’hormone de croissance voit son taux plasmatique
abaissé au cours de la cirrhose alors qu’il participe en temps
normal à l’absorption périphérique du glucose [25].
Si les anomalies du métabolisme des glucides et le syndrome
d’insulino-résistance sont fréquents au cours de la cirrhose, iI
est établi qu’un syndrome d’insulino-résistance peut aussi en
lui-même constituer une cause de cirrhose par l’intermédiaire d’une
stéato-hépatite non alcoolique [26]. Le lien entre cirrhose et
troubles de la glycorégulation pourrait donc être
bidirectionnel : 1) cirrhose, cause d’hyperinsulinémie avec
insulino-résistance telle qu’elle a été décrite ci-dessus ; et
2) le diabète associé à l’hyperinsulinémie avec
insulino-résistance, cause de cirrhose ( (figure 2) ).
Le diabète, cause et cofacteur de gravité au cours de la
cirrhose
Au cours du diabète, la prévalence des pathologies hépatobiliaires
est supérieure à celle de la population générale. Ces maladies
incluent la stéatose hépatique et la stéato-hépatite non alcoolique
qui peuvent se compliquer de cirrhose, voire de carcinome
hépatocellulaire et d’insuffisance hépatique.
Effets métaboliques hépatiques liés au diabète
Au cours du diabète de type II, le métabolisme des hydrates de
carbone et celui des lipides sont affectés par
l’insulino-résistance et la carence relative en insuline.
L’insulino-résistance réduit l’absorption du glucose au sein du
muscle squelettique et augmente la lipolyse adipocytaire [27]. La
lipolyse s’accompagne d’une augmentation du taux circulant des
acides gras libres qui elle-même accroît l’insulinorésistance et
enclenche un véritable cercle vicieux. L’augmentation des acides
gras libres plasmatiques qui accompagne l’obésité peut aussi
induire une insulino-résistance périphérique [28]. Quel que soit le
mécanisme en cause, l’augmentation du taux circulant des acides
gras libres s’accompagne d’une augmentation de la masse grasse
hépatique ( (figure
2) ) et d’une stéatose ou stéato-hépatite pouvant se
compliquer de cirrhose, voire de carcinome hépatocellulaire.
Des études épidémiologiques prouvent que la prévalence de
l’hépatite C (VHC) chez les patients atteints de diabète de type II
est plus importante que dans la population générale [29]. Il existe
par ailleurs des arguments en faveur de la contribution du VHC au
développement du diabète. Le risque relatif de développer un
diabète chez les patients porteurs du VHC est de 2,1 (IC
95 % : 1,12-3,90). Plus encore, 4,2 % des patients
diabétiques ont des anticorps VHC versus 1,6 % dans un groupe
contrôle. Quelques arguments plaident pour le rôle du virus VHC
dans la cascade des événements menant au diabète [30].
Les patients infectés par le VHC ont une incidence du diabète
plus élevée que les patients infectés par le virus de l’hépatite B
(respectivement 21 % versus 1 %). Plus encore, les
patients infectés par le VHC qui ont eu une transplantation
hépatique ont une incidence du diabète postopératoire plus
importante que les patients transplantés pour une autre cause [31].
Enfin, le traitement par interféron améliore la tolérance au
glucose des patients chez lesquels le VHC a été éradiqué [32]. Le
génotype 2 est le plus représenté parmi les patients diabétiques
infectés par le VHC, mais c’est le génotype 3 qui est le plus
fréquemment associé à la stéatose hépatique. L’alcool est un risque
indépendant de stéatose et accélère la formation des lésions
stéatosiques au cours de l’hépatite C. La stéatose elle-même
pourrait être un lien dans cette superposition de pathologies. Les
patients infectés par le VHC et porteurs d’une stéatose sont
résistants au traitement par l’interféron mais l’interféron a un
rôle réducteur de la stéatose au cours de l’hépatite C chez les
patients traités de génotype 3 [32].
Stéatose et stéato-hépatite non alcoolique
La stéato-hépatite non alcoolique est une entité pathologique de
description récente [33] dont le diagnostic est généralement posé
par l’étude histologique d’une ponction-biopsie hépatique. Elle
s’apparente à un large spectre de lésions allant de la stéatose à
la stéato-hépatite, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire.
Sa prévalence est de 50 % chez les patients ayant un diabète
de type II et de 100 % chez les patients obèses et diabétiques
[34]. Les mécanismes physiopathogéniques conduisant à la
stéato-hépatite sont aujourd’hui mieux définis. Angulo a décrit que
la rétention d’acides gras libres dans les hépatocytes résultait
d’un déséquilibre entre la synthèse, l’utilisation des acides gras,
l’oxydation et l’exportation des acides gras [35]. Le plus pesant
des facteurs pathogéniques de la stéato-hépatite est
l’insulinorésistance, qui s’accompagne d’une lipolyse accrue,
laquelle à son tour augmente le taux d’acides gras circulants. Ce
phénomène surcharge le système de β-oxydation des acides gras qui
s’accumulent alors dans le foie. Les acides gras induisent les
sous-unités 4A et 2E1 du cytochrome p450 et stimulent la
lipoxygénase qui génère des radicaux libres oxygénés [36]. Ces
espèces réactives de l’oxygène induisent une progression de la
maladie par peroxydation des lipides et induction de cytokines. La
peroxydation s’accompagne du relargage de malonodialdéhyde et de
4-hydroxy-nonenal [37]. Ces dernières induisent la mort cellulaire
par l’intermédiaire de modifications protéiques
intra-hépatocytaires. Elles activent aussi les cellules étoilées du
foie, ce qui s’accompagne d’une synthèse accrue de collagène et
d’une fibrose.
Les manifestations cliniques sont le plus souvent absentes au
cours de la stéato-hépatite non alcoolique [38]. Les signes
d’insuffisance hépatocellulaire ou d’hypertension portale sont
rares. Au plan biologique, il existe souvent une augmentation
modérée de l’activité des transaminases sériques, inférieure à
quatre fois la normale, prédominant sur les ALAT (en l’absence de
cirrhose). Il peut s’y associer une cholestase modérée, voire une
augmentation de la ferritinémie inférieure à 1 000 ng/mL. Les
signes biologiques extra-hépatiques décrits sont l’hyperglycémie à
jeun et l’hyperlipémie avec hypertriglycéridémie. Le diagnostic
repose alors sur la description de lésions tissulaires hépatiques
suggestives d’une maladie alcoolique du foie, en l’absence
d’alcoolisme ou d’une autre cause d’hépatopathie chronique [39].
Une fois l’intoxication alcoolique écartée, la stéato-hépatite pose
un double problème, étiologique et évolutif. La stéato-hépatite non
alcoolique est une affection le plus souvent asymptomatique dont le
diagnostic est indispensable en raison du risque d’évolution vers
une cirrhose.
La gravité de la stéato-hépatite non alcoolique est déterminée
par la progression des lésions de fibrose hépatique et le risque de
constitution asymptomatique d’une cirrhose [40]. Il existe des
lésions histologiques de fibrose, même minimes dans 40 à 70 %
des cas au moment du diagnostic. Il a été établi dans une étude de
suivi que 10 % des patients avec fibrose développaient une
cirrhose dans un délai d’une dizaine d’années [41]. Les facteurs
prédictifs de l’évolution vers la cirrhose se confondent avec les
facteurs d’insulino-résistance : l’âge supérieur à
50 ans, l’indice de masse corporelle supérieur à
28 kg/m2, le diabète et l’hypertriglycéridémie sont
des facteurs prédictifs [42]. Une fois la cirrhose constituée, ces
patients risquent d’en subir les complications :
décompensation habituelle avec augmentation du taux de mortalité
[43], voire carcinome hépatocellulaire [44]. Les décès liés à une
cause hépatique sont par ailleurs cinq fois plus fréquents en cas
de cirrhose qu’en cas de stéatose isolée. Le risque potentiel de
cirrhose au cours de l’évolution d’une stéato-hépatite non
alcoolique méconnue pose le problème de proposer une
ponction-biopsie hépatique aux patients obèses avec stéatose [45].
Si celle-ci est justifiée lorsqu’il existe une augmentation des
transaminases, il est plus difficile de la pratiquer chez les
patients dont les transaminases sont normales.
Il est possible que certaines cirrhoses cryptogénétiques soient
dues à l’évolution d’une stéato-hépatite non alcoolique latente.
Ainsi dans l’étude cas-témoin de Poonawala et al. [46], la
fréquence d’un index de masse corporelle supérieur à
30 kg/m2 et/ou d’un diabète non insulinodépendant
était significativement plus élevée au cours de la cirrhose
cryptogénétique que dans les cirrhoses d’autre étiologie
(alcoolique, virale ou auto-immune). La stéato-hépatite non
alcoolique fait désormais partie des trois premières causes de
perturbation des tests hépatiques (avec la consommation abusive
d’alcool et l’hépatite virale) dans les pays industrialisés, du
fait de l’augmentation de la prévalence de l’obésité [47].
La cirrhose et le carcinome hépatocellulaire, complications du
diabète
La cirrhose représente l’une des causes principales de décès chez
les patients atteints de diabète de type II. L’étude Verona a
comparé les causes de mortalité dans la population diabétique de
type II en comparaison à une population standard [48]. Le taux de
décès par cirrhose chez les patients diabétiques était supérieur au
taux de mortalité par maladie cardiovasculaire [48]. Dans cette
étude, le taux de mortalité par cirrhose était plus élevé chez les
patients diabétiques insulino-requérants, accentuant l’hypothèse
selon laquelle l’hyperinsulinémie précipiterait vers, ou encore
aggraverait l’hépatopathie chronique liée au diabète. Toutefois,
les patients insulino-requérants se situent généralement à un stade
avancé de la maladie diabétique en comparaison aux diabétiques non
insulino-dépendants. La gravité de la maladie suppose que la longue
durée d’évolution du diabète a pu participer en elle-même à la
constitution de la cirrhose.
L’incidence du carcinome hépatocellulaire est accrue chez les
patients atteints de diabète [49]. Ce phénomène a pour la première
fois été décrit par Lawson et al. Le constat sur 105 patients ayant
un carcinome hépatocellulaire dénombre quatre fois plus de
diabétiques que dans la population générale [49]. Le registre
national du cancer suédois a aussi décrit une multiplication par 4
de l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez les patients
atteints de diabète [50]. La séquence des événements menant au
carcinome hépatocellulaire au cours du diabète pourrait être la
suivante : a) hyperinsulinémie ; b) augmentation de la
lipolyse ; c) accumulation des lipides dans les
hépatocytes ; d) stress oxydatif et formation des espèces
réactives de l’oxygène [51]. Le stress oxydatif est à l’origine de
défauts de réparation de l’ADN, et indirectement de phénomènes de
mort cellulaire. Des altérations génétiques pourraient avoir lieu
au cours de la cicatrisation par l’intermédiaire de défauts de
réparation des protéines de l’ADN. Il pourrait en résulter une
instabilité microsatellite et chromosomale prédisposant à la
transformation maligne [52]. Un autre événement à prendre en compte
parmi les hypothèses concernant le lien entre diabète et
carcinogenèse hépatique est la liaison du glucose au récepteur de
l’IGF-II [53]. Cette liaison active le substrat du récepteur à
l’insuline qui induit une prolifération cellulaire et inhibe
l’apoptose médiée par le TGF-β. Dans ce contexte, l’insuline agit
tel un cofacteur de prolifération cellulaire [53].
Impact pronostique du diabète au cours de la cirrhose et
implications thérapeutiques
Chez le patient atteint de cirrhose, la prévalence du diabète et de
l’insulinorésistance augmente avec la sévérité de l’insuffisance
hépatique, tout comme la prévalence et la sévérité de la
dysfonction circulatoire augmentent avec la sévérité de
l’insuffisance hépatique. Le diabète constitue un facteur
pronostique indépendant au cours de la cirrhose, ce qui implique
une prise en charge diagnostique et thérapeutique spécifique.
Impact pronostique du diabète au cours de la cirrhose
Le diabète et la dysfonction circulatoire sont deux marqueurs
pronostiques dont la valeur est indépendante de celle du score de
Child-Pugh [54] au cours de la cirrhose. Dans l’étude de Moreau et
al., le diabète est un facteur pronostique péjoratif indépendant au
cours de l’évolution de la cirrhose [55]. Plusieurs mécanismes
peuvent dès à présent être évoqués afin de caractériser un lien
privilégié entre dysfonction circulatoire liée au diabète et
progression de la cirrhose. La cirrhose est définie
histologiquement par l’association d’une fibrose annulaire et de
nodules de régénération. Au cours de la cirrhose, l’hypertension
portale est secondaire à des modifications de la microcirculation
hépatique [56]. L’augmentation de la résistance vasculaire des
sinusoïdes hépatiques s’explique principalement par une diminution
de l’espace vasculaire due à des modifications architecturales en
rapport avec la fibrose et les nodules de régénération. Les
cellules étoilées du foie, qui se transforment en myofibroblastes
au cours de la cirrhose et possèdent des propriétés contractiles
pourraient alors majorer l’hypertension portale.
Des données cliniques expérimentales ont établi de longue date
que le diabète peut induire une microangiopathie hépatique
caractérisée par une fibrose périsinusoïdale [57]. De nombreuses
données plus récentes indiquent que l’hyperglycémie est un facteur
associé de façon indépendante à une fibrose plus sévère chez le
sujet atteint d’hépatite virale C ou de maladie alcoolique du foie
[58]. De plus, des données expérimentales indiquent que l’insuline
et le glucose sont de puissants stimulants de la sécrétion du CT-GF
(connective tissue growth factor) par les cellules étoilées du
foie, chez l’homme comme chez l’animal [59].
Une dysfonction endothéliale systémique est aussi décrite chez
les sujets atteints de diabète. Celle-ci contribue à
l’athérosclérose précoce. Cette dysfonction endothéliale est
initiée par l’atteinte de l’endothélium vasculaire et la production
de facteurs vaso-actifs dont des espèces réactives de l’oxygène et
des cytokines pro-inflammatoires [60, 61]. Ces cytokines
pro-inflammatoires circulantes en cas d’hyperinsulinisme et/ou
d’insulinorésistance ont aussi été décrites comme toxiques sur les
cellules endothéliales vasculaires et à l’origine d’une
augmentation de la perméabilité capillaire au cours du diabète de
type II [62]. Cette hypothèse extrapolée au sein de la
microcirculation hépatique pourrait alors précipiter ou aggraver la
constitution d’une ascite au cours de la cirrhose.
Ces données convergentes suggèrent donc que le diabète puisse
aggraver les lésions sinusoïdales hépatiques quelle que soit la
cause sous-jacente de l’hépatopathie ayant donné lieu à la
cirrhose.
Une étude de cohorte émanant de la base américaine de données US
Department of Veterans Affairs indique que le diabète augmente le
risque d’insuffisance hépatique aiguë [63]. L’étude citée concerne
173 643 patients avec un diagnostic de diabète (99,5 % de type
II) et 650 620 patients sans diabète avant l’introduction de
troglitazone. Elle écarte les patients ayant une maladie
préexistante du foie. Le risque de survenue d’insuffisance
hépatique aiguë est significativement plus important chez les
patients diabétiques (taux d’incidence : 2,31/10 000
patients-année) que chez ceux sans (1,44/ 10 000 patients-année)
[63].
Implications thérapeutiques
Au cours de la cirrhose, l’équilibre glycémique constitue un
facteur indépendant de survie [54]. De ce fait, le dépistage du
diabète chez le sujet atteint de cirrhose est primordial, tout
comme la recherche des complications hépatiques du diabète de type
II chez le sujet diagnostiqué.
Prise en charge du diabète au cours de la cirrhose
À ce jour, aucune étude clinique ne s’est intéressée spécifiquement
au traitement des patients diabétiques avec une maladie hépatique
chronique au stade de cirrhose. L’altération de l’état général, la
dénutrition et l’alcoolisme peuvent compromettre la prise en charge
thérapeutique des patients diabétiques atteints d’hépatopathie
chronique. L’alcool agit en particulier avec l’insuline et les
sulfonylurées, il est susceptible de causer ou d’aggraver des
hypoglycémies [64].
Les traitements pharmacologiques du diabète de type 2 incluent
les sulfonylurées, les biguanides, thiazolidinédiones, inhibiteurs
des alpha-glucosidases et meglitinides. Le traitement des patients
avec maladie chronique du foie peut être compromis à cause de
l’élimination hépatique ou de l’hépatotoxicité de ces traitements
(tableau 1)( Tableau 1 )[65]. Cependant,
seuls les patients atteints de maladie hépatique sévère ont une
altération du métabolisme des médicaments et il n’est pas prouvé
que les patients ayant une hépatopathie chronique soient
prédisposés à l’hépatotoxicité des antidiabétiques oraux. Les
recommandations actuelles suggèrent l’introduction d’un traitement
par un sécrétagogue tel que les sulfonylurées, et un rapide passage
à l’insuline si le contrôle glycémique n’est pas obtenu avec les
antidiabétiques oraux [66].
Les patients cirrhotiques atteints de diabète requièrent le plus
souvent un traitement insulinique [67]. Des données préliminaires
suggèrent que la plupart des patients nécessitent des doses
d’insuline élevées mais que ce traitement contrôle souvent mal
l’équilibre glycémique. Chez les patients nécessitant des régimes
hypoprotidiques (de ce fait proportionnellement riches en hydrates
de carbone), il persiste en particulier des hyperglycémies
postprandiales. Si l’étude Verona a donné lieu à une controverse
concernant le rôle de l’insuline dans la progression de la fibrose,
plusieurs études cliniques à long terme ne démontrent pas cette
association [48].
Tableau 1 Hépatotoxicité des antidiabétiques oraux
(d’après FDA Science Forum.
www.cfsan.fda.gov/frf/forum02/a187ab4.htm).
|
Substance
|
Hépatite aiguë/106 prescriptions*
|
Insuffisance hépatique aiguë/106
prescriptions**
|
|
Troglitazone
|
21,5
|
4,6
|
|
Rosiglitazone
|
14,7
|
0,9
|
|
Pioglitazone
|
9,4
|
0,8
|
|
Metformine
|
2,9
|
0,2
|
|
Glyburide
|
4,1
|
0
|
*La définition de l’hépatite aiguë est l’élévation des
ASAT ou ALAT supérieure à 3 fois la normale.
**La définition de l’insuffisance hépatique aiguë est
la dysfonction hépatique aiguë associée à l’encéphalopathie,
nécessitant la transplantation hépatique ou compliquée de
décès.
Dépistage des hépatopathies au cours du diabète de type II
Parmi les agents utilisés pour traiter le diabète de type II, le
potentiel hépatotoxique des thiazolidinédiones, des inhibiteurs des
α-glucosidases et des sulfonylurées ont été les plus cités. L’étude
de Chan et al. a montré que l’incidence d’insuffisance hépatique
aiguë est de 1/10 000 personnes-années traitées atteintes de
diabète [68]. Le risque relatif (RR) le plus élevé était atteint
chez les patients traités par insuline (RR : 2,41 ; IC
95 % : 0,98-5,94). Il était plus bas chez les patients
traités par sulfonylurées (RR : 1,44 ; IC
95 % : 0,59-3,5), la metformine (RR : 1,32 ; IC
95 % : 0,18-9,92) et la troglitazone (1,37 ;
IC : 0,49-3,78).
Prise en charge thérapeutique de la NASH
Si des pistes prometteuses semblent privilégier les molécules
améliorant l’insulinosensibilité, aucun traitement médicamenteux
spécifique de la stéato-hépatite non alcoolique n’est validé ce
jour [69]. L’efficacité des anti-oxydants, vitamine E et acide
ursodésoxycholique [70], et de la pioglitazone [71] reste à
prouver. Le traitement consiste donc en l’instauration de règles
hygiénodiététiques : activité physique régulière, régime de
restriction glucidique/lipidique et insulinothérapie adaptée sont
prescrits le cas échéant [72]. Il convient de rappeler l’importance
du suivi d’un régime sans alcool. Enfin, en cas de surcharge
hépatique en fer (vérifiée par l’examen histologique et/ou le
dosage intra-hépatique du fer), les saignées sont préconisées [73,
74]. La transplantation hépatique est une solution de dernier
recours pour laquelle le risque de récidive de la maladie initiale
est important [75].
Conclusion
Le diabète est fréquent au cours de la cirrhose. Il peut être à ce
titre un facteur causal, une conséquence ou encore un facteur
aggravant. Si la cirrhose est associée à la survenue de
perturbations du métabolisme du glucose, le diabète de type II est
lui-même associé à un large spectre de maladies hépatobiliaires
associant stéatose hépatique, insuffisance hépatique aiguë et
carcinome hépatocellulaire. Les patients atteints de cirrhose
nécessitent aussi souvent une insulinothérapie pour le contrôle
métabolique des perturbations de leur métabolisme glucidique. Des
recherches complémentaires sont nécessaires pour développer des
stratégies qui pourraient améliorer la prise en charge
thérapeutique et le devenir de ces patients.
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