ARTICLE
Auteur(s) : Hervé Bonnefoi1, Patricia de
Cremoux2
1Institut Bergonié et université de Bordeaux-II,
Bordeaux
2Institut Curie, Paris
Introduction
La chimiothérapie adjuvante du cancer du sein diminue le risque de
rechute et de décès. Les chimiothérapies modernes comprenant des
anthracyclines sont plus efficaces que le CMF et diminuent le
pourcentage absolu de mortalité à 5 ans de 3 % par
rapport au CMF [1]. Ce pourcentage est encore diminué grâce à
l’addition des taxanes (5 % pour la survie sans rechute et
3 % pour la survie globale) comme cela a démontré dans une
récente méta-analyse de 13 études [2]. Ces progrès sont
considérables mais ils sont néanmoins obtenus au prix d’une
toxicité non négligeable pour les patientes et d’un coût élevé pour
la société. De plus, ce résultat correspond à un effet moyen de la
chimiothérapie auprès de chaque patiente, basé sur des résultats
statistiques de grands essais, et comme si toutes les tumeurs
étaient également sensibles ou résistantes au traitement de
chimiothérapie considéré. Connaissant l’hétérogénéité clinique et
moléculaire des cancers du sein [3-6], on peut émettre l’hypothèse
que toutes les tumeurs ne sont pas également sensibles aux diverses
chimiothérapies utilisées. La recherche de facteurs biologiques de
chimiosensibilité est un des défis de l’oncologie moderne et mérite
d’être étudiée en deux parties distinctes : (1)
l’identification de facteurs qui permettent de prédire la
chimiosensibilité d’une tumeur d’une façon générale, c’est-à-dire
sa capacité à être sensible à la chimiothérapie quel que soit le
type de cytostatique administré ; (2) l’identification de
facteurs qui permettent de prédire la chimiosensibilité spécifique,
à savoir la capacité d’une tumeur à être sensible à une classe de
cytostatique alors qu’elle est éventuellement résistante à une
autre classe. Nous essayerons d’aborder ces deux aspects dans cet
article et présenterons plusieurs études en cours ou récemment
publiées dans des journaux scientifiques importants. Ces études
suggèrent l’intérêt de différents marqueurs biologiques considérés
de façon isolée (HER2, TOPO2α, p53) ou combinés sous forme de
signatures.
Facteurs prédictifs de chimiosensibilité générale
Oncotype DX™ et l’étude TAILORx
La signature dite des « 21 gènes » a initialement été
développée par Paik [Oncotype Dx, Genomic Health, Redwood City, CA]
comme un outil pronostique permettant de prédire le risque de
rechute à 10 ans de patientes présentant un cancer du sein
sans envahissement ganglionnaire, ayant des récepteurs d’estrogènes
positifs et traitées par tamoxifène [7]. Cette signature permet
d’analyser, à partir d’ARN extrait de tissu tumoral fixé en formol,
soumis à une transcription inverse puis à une PCR quantitative
(RT-PCR), l’expression de 21 gènes incluant 16 gènes cibles et
5 gènes de référence. Un algorithme a été défini par les
auteurs à partir des valeurs d’expression de ces différents gènes,
permettant de calculer un score. Dans l’étude initiale de Paik et
al., le taux de rechutes à 10 ans était de 6,8 % pour les
patientes ayant un « Recurrence Score » ou RS faible
(< 18), de 14,3 % pour les patientes présentant un score
intermédiaire (entre 18 et 30) et de 30,5 % pour les patientes
ayant un score élevé (> 30).
Dans un deuxième temps, la valeur prédictive de
chimiosensibilité de cette signature des 21 gènes (Oncotype DX) a
été suggérée par les résultats de plusieurs études [8, 9]. L’étude
réalisée à partir d’échantillons de l’essai NSABPB20, chez des
patientes ayant un cancer du sein à récepteurs hormonaux (RH)
positifs sans envahissement ganglionnaire, recevant après
randomisation du tamoxifène seul (227 patientes) ou du tamoxifène
associé à une chimiothérapie (MF ou CMF) (424 patientes) a
montré un bénéfice de la chimiothérapie chez les patientes dont le
RS est élevé (HR = 0,26 ; 95 % CI = 0,13-0,53) [8]. Les
résultats de l’étude SWOG 8814 (patientes traitées soit par
tamoxifène seul, soit par tamoxifène et chimiothérapie de type
FAC), présentés par K. Albain lors du dernier congrès de San
Antonio, montrent que seules les patientes présentant un RS élevé
bénéficient de la chimiothérapie adjuvante [9]. Enfin, l’essai
Intergroup E219 a apporté les mêmes conclusions, chez des patientes
ayant une tumeur à récepteurs aux estrogènes (RE) positifs,
traitées par doxorubicine et cyclophosphamide ou par doxorubicine
et paclitaxel, suivi de tamoxifène avec ou sans radiothérapie [10].
Il est à noter que, dans le cadre de ce dernier essai, les
patientes ayant une tumeur RE négative et RP négative
avaient dans 98 % des cas un RS élevé, montrant que ce test
est valide essentiellement pour des tumeurs RH positives.
Au-delà des résultats prometteurs de ces différentes études, la
question de la valeur prédictive de chimiosensibilité générale du
test Oncotype DX™ reste à confirmer par des études prospectives.
L’essai prospectif TAILORx, actuellement en cours, a pour objectif
de valider la signification pronostique et prédictive de cette
signature. Cet essai concerne une population de patientes ayant un
cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs et sans
envahissement ganglionnaire (figure 1). Cet essai
utilise le score de rechute (RS) comme marqueur décisionnel
thérapeutique : les patientes dont la tumeur est « RS
faible » ont une hormonothérapie seule, les patientes dont la
tumeur est « RS intermédiaire » sont randomisées entre
hormonothérapie seule et association hormono-chimiothérapie et les
patientes dont la tumeur est « RS élevé » par hormono- et
chimiothérapie [11]. Comme le montre la figure 1, le seuil de RS
utilisé dans cet essai diffère légèrement de celui utilisé dans les
études rétrospectives publiées (RS faible < 18 ; RS
Intermédiaire = 18-30 ; RS élevé > 30) afin de diminuer la
probabilité de sous-traiter des patientes dans les groupes de RS
élevé et intermédiaire. La ré-analyse de l’essai NSABPB-20 avec ces
nouveaux seuils montre que l’effet de la chimiothérapie est
équivalent à celui obtenu dans l’analyse initiale et le risque de
rechute est ≤ 5 % pour les nouveaux scores de risque faible ou
intermédiaire avec le tamoxifène seul [12]. Cet essai utilise un
principe de non-infériorité pour le groupe intermédiaire et a une
puissance suffisante pour détecter une différence de 3 % ou
plus avec la chimiothérapie. Le recrutement dans cette étude
devrait être terminé en 2009.
La signature des 70 gènes (Mammaprint™) et l’étude MINDACT
La valeur pronostique de la signature dite des « 70
gènes » développée par le groupe d’Amsterdam a été démontrée
par plusieurs études rétrospectives [13-15]. L’étude MINDACT est en
cours afin de valider de façon prospective la valeur pronostique de
cette signature (figure
2). Cette étude permettra également d’évaluer la valeur
prédictive de chimiosensibilité de cette signature.
Facteurs prédictifs de chimiosensibilité spécifique
Prédicteurs mono-factoriels
Les publications récentes les plus importantes concernent la
chimiosensibilité à deux classes de cytostatiques : les
anthracyclines et les taxanes. Nous limiterons cette revue à ces
deux classes.
L’oncogène HER2
Le gène ERBB2, souvent appelé HER2, est le plus important oncogène
associé au cancer du sein. Il est situé sur le chromosome 17 en
position 17q12-21 et code pour une protéine transmembranaire qui
appartient à la famille des récepteurs de facteurs de croissance à
activité tyrosine kinase. Le gène HER2 est amplifié dans 15 à
30 % des cancers du sein. C’est la cible du trastuzumab.
La question du rôle prédictif de chimiosensibilité de
l’amplification et/ou de la surexpression de HER2 a été de
nombreuses fois soulevée. De nombreuses et anciennes études
rétrospectives ont montré que les tumeurs
HER2 positives :
- – ne bénéficient pas d’un traitement par CMF
[16] ;
- – bénéficient d’une chimiothérapie incluant des
anthracyclines à haute dose [17, 18] ;
- – bénéficient d’association de chimiothérapies incluant
des anthracyclines [19].
Mais ces résultats ne sont pas retrouvés par d’autres dans un
contexte adjuvant, néoadjuvant ou métastatique [20-23]. Cependant,
ces études portaient sur des échantillons de tumeurs dont parfois
la fixation était très ancienne, et de plus la standardisation des
techniques n’a été mise en place que récemment, ce qui peut
expliquer ces discordances.
Récemment, deux études rétrospectives utilisant des méthodes
d’analyses validées et les médicaments les plus utilisés dans les
traitements des cancers du sein ont été publiées [24, 25]. L’étude
de Pritchard montre que l’amplification de HER2 est associée à une
bonne réponse à la chimiothérapie incluant des anthracyclines, dans
le cadre de l’essai MA-5, incluant 710 patientes traitées par CMF
vs. CEF [24]. Une des hypothèses évoquée est que la différence de
sensibilité aux anthracyclines ne serait pas liée à l’amplification
de HER2, mais à l’amplification de la topo-isomérase II α [26, 27].
Quant à l’étude de Hayes [25], elle montre, dans le cadre de
l’essai CALGB 9344 (quatre cycles
d’épirubicine-cyclophosphamide puis quatre de paclitaxel), que la
surexpression et/ou l’amplification de HER2 est associée à un
bénéfice d’une chimiothérapie par paclitaxel après un traitement
adjuvant par anthracyclines.
La méta-analyse réalisée par le groupe de Gennari portant sur 8
études et 1 536 patientes ayant une tumeur du sein HER2 positive
(sur 6 564) montre que la chimiothérapie incluant des
anthracyclines est supérieure à une chimiothérapie sans
anthracyclines dans ce groupe de patientes en terme de survie sans
rechutes et de survie globale [28].
Ces résultats, portant sur de grandes séries de patientes dans
un cadre strict protocolaire et avec une analyse centralisée de
HER2, donnent des pistes intéressantes qui méritent encore une
confirmation dans un essai prospectif.
La topo-isomérase II alpha
La topo-isomérase II alpha (TOP2A) est la cible du traitement par
inhibiteurs de topo-isomérase, dont les anthracyclines. Les
topo-isomérases ont une activité endonucléase et ligase
ATP-dépendante. Elles interviennent dans la transcription, la
recombinaison, la réplication et la condensation des chromosomes et
jouent un rôle primordial pour la cellule durant la division
cellulaire. De façon intéressante, le gène codant pour cet enzyme
est sur le locus 17q12-21, proche de HER2.
La relation entre sensibilité aux anthracyclines et
amplification de HER2 doit aussi être analysée en tenant compte de
la TOP2A. Il a été montré que, dans les tumeurs avec amplification
de HER2, des amplifications, mais aussi des délétions de TOP2A,
sont observées [24]. Récemment, il a été montré que l’amplification
et la délétion de TOP2A étaient prédictives d’une meilleure réponse
au CEF qu’au CMF [22, 26]. Certains auteurs soulignent toutefois
que l’amplification et la délétion de TOP2A ne sont pas des
paramètres indépendants de l’amplification de HER2 quant à la
réponse aux anthracyclines [31]. La valeur prédictive de
l’amplification ou délétion de TOP2A n’est pas encore validée, ni
n’est réalisée en routine en pratique clinique [29]. Là encore, une
validation prospective est nécessaire.
Le gène TP53
La chimiothérapie exerce son effet cytotoxique en induisant
l’apoptose, et la protéine p53 joue un rôle essentiel dans la
régulation de ce mécanisme [32]. Des arguments expérimentaux
suggèrent que les tumeurs dont le gène TP53 est normal répondent
mieux aux anthracyclines que les tumeurs dont le gène TP53 est muté
[33]. À l’inverse, la plupart des études expérimentales semblent
montrer que le statut du gène TP53 n’affecte pas la sensibilité aux
taxanes [34]. Le rôle de p53 dans les mécanismes de sensibilité à
la radiothérapie et à la chimiothérapie a fait l’objet d’un article
de revue publié dans Oncogene en 2003 [35]. Si ces constatations
expérimentales sont vérifiées en clinique, le choix du traitement
de chimiothérapie devrait dépendre du statut de p53 :
chimiothérapie avec anthracyclines pour les tumeurs dont le gène
TP53 est de type sauvage ou avec taxanes pour les tumeurs dont le
gène TP53 est muté. Les résultats de plusieurs études cliniques
[36-38] semblent conforter ces données précliniques, suggérant que
les tumeurs dont le gène TP53 est muté seraient résistantes aux
anthracyclines. Toutefois, d’autres études, utilisant des doses
d’anthracyclines plus élevées, suggèrent à l’inverse que les
tumeurs p53 mutées seraient très sensibles à ce type de
chimiothérapie [39, 40]. Ces résultats n’autorisent pas
actuellement de conclusions définitives applicables en clinique.
Les résultats, attendus en 2009, d’une large étude multicentrique
(EORTC 10994/BIG 00-01), à laquelle ont participé 1 856 patientes,
permettront très bientôt de répondre à la question de la valeur
prédictive du gène p53. Il faut souligner qu’avant l’inclusion dans
l’étude, un prélèvement tumoral a été congelé dans l’azote liquide
pour chaque patiente. Le caractère muté ou non muté du gène TP53 a
ensuite été analysé de façon centralisée grâce à un test
fonctionnel sur les levures [41]. En effet, la détermination de p53
par immunohistochimie est simple, mais comporte de nombreux faux
positifs et faux négatifs [42]. C’est pour pallier ces
inconvénients que les responsables de cette étude ont choisi
d’utiliser un test fonctionnel sur les levures qui permet d’évaluer
directement la fonction de transcription de p53. Il est important
de souligner que le résultat de ce test n’était pas connu lors de
l’inclusion dans l’étude. Après randomisation, les patientes ont
reçu une chimiothérapie néo-adjuvante soit sans taxanes (traitement
A), soit avec taxanes (traitement B). L’objectif primaire de cette
étude est la survie sans rechute ni progression (SSR). La
comparaison de la SSR dans les traitements A et B sera effectuée
dans trois groupes : l’ensemble des patientes éligibles, les
patientes dont la tumeur est p53 mutée et celles dont la tumeur est
p53 sauvage.
Récepteurs hormonaux
Dans ce paragraphe, nous n’aborderons pas la question de la
chimiosensibilité des tumeurs « récepteurs hormonaux
positifs » (RH+) par rapport aux tumeurs « récepteurs
hormonaux négatifs » (RH–) d’une façon générale. Nous nous
limiterons à la question du bénéfice des taxanes chez les patientes
dont les tumeurs sont RH+. L’étude CALGB 9344 est la première étude
à avoir montré le bénéfice des taxanes dans le traitement adjuvant
du cancer du sein. Il est intéressant de noter que c’est une
analyse de cette même étude selon le statut des récepteurs
hormonaux qui a ouvert le débat sur l’utilité des taxanes chez les
patientes dont les tumeurs sont RH+. En effet, la réduction du
risque relatif après adjonction de quatre cycles de paclitaxel
était de 24 % chez les patientes RE– (n = 1263) et de 8 %
chez les patientes RE+ (n = 1772), cette dernière réduction étant
statistiquement non significative [43]. Par la suite, plusieurs
études ont montré que le bénéfice des taxanes semble en fait
indépendant des récepteurs hormonaux [2, 44]. Le problème est
complexe, d’autant plus qu’une autre analyse de cette même étude
CALGB 9344, prenant en compte les RH ainsi que HER2, montre que les
tumeurs RH+ et HER2+ bénéficient des taxanes alors que les tumeurs
HER2– n’en bénéficient pas [27].
Autres facteurs prédictifs
La protéine Tau (MAPT, Microtubule-Associated Protein Tau) entraîne
la polymérisation de la tubuline et stabilise les microtubules. On
peut ainsi supposer que l’absence de cette protéine augmente la
sensibilité aux taxanes. Dans une étude néo-adjuvante dans laquelle
les patientes recevaient une chimiothérapie par paclitaxel
hebdomadaire suivi d’une association 5-fluorouracile, doxorubicine
et cyclophosphamide, toutes les tumeurs en réponse complète
histologique présentaient un faible niveau d’expression de l’ARNm
de Tau [45]. Néanmoins, plusieurs tumeurs en non réponse complète
histologique présentaient également un faible niveau d’expression
de Tau, suggérant l’existence d’autres mécanismes de résistance.
Les prédicteurs multigéniques ou signatures
La réponse individuelle à un agent de chimiothérapie ou à une
combinaison de plusieurs agents est un phénomène éminemment
complexe faisant intervenir de multiples gènes et voies de
signalisation. Face à cette complexité, les outils modernes de la
biologie moléculaire qui permettent d’analyser à partir d’un seul
prélèvement des milliers de gènes grâce aux techniques dites
« à haut débit » semblent les mieux adaptées pour aborder
ce problème.
Analyse du transcriptome
Plusieurs études ont été conduites afin d’essayer d’identifier des
groupes de gènes (dénommés « signatures ») dont le niveau
d’expression pourrait permettre de prédire la réponse à divers
traitements de chimiothérapie [46-54]. L’objectif commun à toutes
ces études était d’identifier des signatures permettant de prédire
la réponse clinique ou la réponse complète histologique après ces
traitements néo-adjuvants. Ces travaux ont été conduits en
utilisant des prélèvements de tumeurs avant la mise en route de
traitements de chimiothérapie néo-adjuvante. Le tableau 1 résume ces différentes études :
nombre de patientes, type de chimiothérapie administrée, critère
utilisé pour définir la réponse au traitement (réponse clinique ou
réponse complète histologique), méthodes de biologie moléculaire et
bio-informatique employées, identification ou non d’une signature,
valeur prédictive négative, valeur prédictive positive, et taux
d’erreur de cette signature.
Le nombre de patientes dans chaque étude varie de 30 à 171. Il
convient de souligner que le nombre de patientes incluses dans le
set de validation permettant de définir la valeur prédictive
négative et positive demeure modeste avec au maximum 51 patientes
dans l’étude du MD Anderson [51], 66 et 59 dans l’étude EORTC [54].
Il s’agissait de patientes traitées dans le cadre d’études de phase
2 avec divers traitements de chimiothérapie, à l’exception d’une
étude réalisée à partir d’un sous-groupe de patientes traitées dans
le cadre d’une large étude randomisée comparant deux traitements de
chimiothérapie [54]. Cette étude permet ainsi de chercher à
identifier une signature spécifique à chacun des deux traitements
de chimiothérapie administrés. Dans ces différentes études les
auteurs ont utilisé des puces à expression d’ADN, à l’exception de
deux études [48, 50] dans lesquelles les auteurs ont utilisé la
RT-PCR quantitative.
En ce qui concerne l’analyse bio-informatique, il est important
de comprendre, sans entrer dans les détails, que deux méthodes très
différentes ont été utilisées : la méthode dite
« supervisée » et la méthode des signatures in vitro.
La méthode supervisée consiste à comparer le profil d’expression
des « tumeurs répondeuses » à celui des « tumeurs
non répondeuses » (par exemple les tumeurs en réponse complète
histologique comparées aux tumeurs qui ne sont pas en réponse
complète histologique) afin d’identifier une signature. Il s’agit
d’une méthode de bio-informatique très classique qui a été
également utilisée, par exemple, pour identifier des signatures
permettant de reconnaître les tumeurs qui vont rechuter par rapport
à celles qui ne rechuteront pas, les tumeurs RE+ par rapport aux
tumeurs RE–, ou les tumeurs BRCA1 mutées par rapport aux tumeurs
non mutées. Il est important de comprendre qu’avec cette méthode,
la population de patientes présentant un cancer du sein que l’on
veut étudier doit être séparée en deux groupes (ou sets) : un
set d’apprentissage et un set de validation. Dans le set
d’apprentissage, les gènes (ou probesets) dont le niveau
d’intensité est le plus différent entre les « tumeurs
répondeuses » et les « tumeurs non répondeuses »
sont identifiés à l’aide du test t. Schématiquement, la valeur
prédictive d’un nombre variable de ces probesets réunis en une
signature est ensuite testée à l’aide de divers algorithmes. La
signature la plus prometteuse est ensuite appliquée à un autre
groupe de tumeurs qui constitue le set de validation afin de
mesurer la performance de ladite signature : sensibilité,
spécificité, valeur prédictive négative, valeur prédictive positive
et taux d’erreur. Le groupe du MD Anderson de Houston est le groupe
qui a la plus grande expérience avec ce type d’approche [51]. Cette
équipe a testé 20 algorithmes de classification différents et a
également essayé de définir le nombre optimal de probesets
permettant d’identifier la signature ayant la meilleure performance
(mesurée par l’aire sous la courbe ROC). D’après leur expérience
l’algorithme dénommé DLDA (Diagonal Linear Discriminant Analysis)
donne les meilleurs résultats avec 30 probesets (DLDA-30).
La deuxième méthode bio-informatique utilisée consiste à
identifier des signatures prédictives de réponse ou de non-réponse
à divers agents de chimiothérapie utilisés sur des lignées
cellulaires. Cette méthode a été développée par le groupe de
l’université de Duke [55]. Des signatures ont été ainsi identifiées
pour divers agents de chimiothérapies ou cytostatiques. Lorsque
l’on veut ensuite valider ces signatures in vitro en clinique, la
méthode comprend schématiquement trois étapes. La première étape
consiste, par exemple pour le docetaxel, à remplacer la valeur
d’intensité de chaque probeset de la signature de sensibilité au
docetaxel, définie in vitro par la valeur d’intensité du même
probeset de la tumeur d’une patiente que l’on veut étudier. On
obtient ainsi un score ou probabilité de sensibilité pour le
docetaxel. On peut répéter le même exercice pour les probesets des
signatures définies pour d’autres agents, par exemple le
5-fluorouracile, la doxorubicine et le cyclophosphamide. En
clinique, les patientes sont le plus souvent traitées avec des
combinaisons de divers cytostatiques, par exemple la combinaison
FEC qui comprend le 5-fluorouracile (F), l’épirubicine (E), le
cyclophosphamide (C). La deuxième étape consiste ensuite à combiner
les probabilités de réponse à chacun des cytostatiques pour obtenir
une probabilité de réponse à la combinaison de cytostatiques
considérée. La troisième étape consiste à évaluer la valeur
statistique des prédicteurs (appliqués à un groupe de patientes
dont certaines sont en réponse complète histologique et d’autres
non) à l’aide d’un test de Wilcoxon. La différence essentielle
entre la méthode bio-informatique supervisée classique et la
méthode des signatures in vitro, est que l’étape d’identification
d’une signature à partir d’un set d’apprentissage (constitué de
patientes avec la méthode supervisée classique) est remplacée par
l’identification d’une (ou de) signatures(s) à partir de lignées
cellulaires. On évite ainsi le phénomène dit
d’« overfitting » qui est la critique la plus souvent
formulée à l’encontre de la méthode supervisée classique [56].
L’« overfitting » consiste en l’identification de
signatures « sur mesure » au sein du set d’apprentissage.
Ces signatures sont ensuite « validées » dans un set de
patientes en tout point similaires au set d’apprentissage et il
n’est donc pas très surprenant qu’elles parviennent à
« classer » correctement ces tumeurs. Certes, cette
première étape de validation est indispensable, mais elle ne
devrait être qu’un préalable à une deuxième validation dans un
groupe de patientes indépendant, par exemple auprès de patientes
traitées dans un autre hôpital. À notre connaissance aucune
signature développée par la méthode supervisée n’a été validée sur
un set indépendant. En particulier, on ne peut pas dire que la
signature développée par l’INT de Milan qui utilise une technique
de RT-PCR quantitative (86 gènes) ait été validée sur un set
indépendant [50]. En effet, la valeur prédictive de 79 de ces gènes
également présents sur la puce U133A (179 probesets) a ensuite été
testée dans une série de tumeurs du MD Anderson, mais la méthode de
biologie moléculaire employée dans la deuxième cohorte (puce à
ADNc) est différente de la méthode utilisée dans la première
(RT-PCR quantitative). La valeur prédictive positive et négative du
test n’a pas été donnée dans la publication. L’avantage des
signatures in vitro est que ces signatures sont ensuite appliquées
à des patientes, qui constituent par définition un set de
validation externe ou indépendant.
Nous souhaiterions résumer les principaux résultats des études
présentées dans le tableau 1. Avec la
méthode supervisée classique, les résultats les plus fiables et les
plus intéressants ont été obtenus par le groupe du MD Anderson dans
un set de validation constituée de 51 patientes [51]. La
valeur prédictive négative du test est très élevée
(96 % ; IC 95 % : 82-100) mais la valeur
prédictive positive demeure modeste (52 % ; IC
95 % : 31-73). En d’autres termes, cette signature permet
de reconnaître dans plus de 90 % des cas les tumeurs qui ne
vont pas répondre au traitement (« non-réponse complète
histologique ») mais le test se trompe dans environ 50 %
des cas lorsqu’il s’agit d’identifier ou de prévoir quelles sont
les tumeurs qui vont répondre au traitement (« réponses
complètes histologiques »). Il est peu probable que l’on
puisse diminuer ce taux de faux positifs en utilisant des
signatures identifiées grâce à cette méthode bio-informatique.
Avec la méthode des signatures in vitro, la signature pour le
traitement FEC évaluée auprès de 66 patientes a une valeur
prédictive négative de 96 % (IC 95 % : 81-99) et une
valeur prédictive positive de 68 % (IC 95 % : 52-80)
[54]. La signature pour le traitement FEC, évaluée auprès de 59
patientes a une valeur prédictive négative de 92 % (IC
95 % : 74-98) et positive de 71 % (IC
95 % : 55-84). La critique essentielle de cette étude est
que les bio-informaticiens avaient théoriquement accès aux données
cliniques des patientes (dont le résultat à la chimiothérapie
néo-adjuvante (réponse complète histologique ou non). Une étude de
validation est en cours dans laquelle le calcul du score prédictif
sera effectué de façon aveugle.
Une étude vient d’être publiée à partir de l’analyse de la
tumeur primaire de 150 patientes ayant reçu une chimiothérapie
adjuvante par FEC dans une étude prospective [57]. Une signature
comprenant 14 gènes corrélée avec le risque de métastases a été
identifiée. Compte tenu du schéma de l’étude, il est difficile de
savoir s’il s’agit d’une signature pronostique ou prédictive. Les
auteurs signalent qu’après analyse multivariée, cette signature
apporte une information indépendante de celle liée à l’index
pronostique de Nottingham.
Tableau 1
|
N total (set d’apprentissage/set de validation)
|
Type de chimiothérapie
|
Objectif
|
Méthode de biologie moléculaire
|
Méthode bio-informatique
|
Identification d’une signature
|
VPNa
|
VPP
|
Taux d’erreur
|
|
Chang et al. (2003)
|
30 (24/6)
|
Docetaxel
|
Réponse clinique
|
Puce à ADNc (HgU95-Av2)
|
supervisée
|
Oui (92 probesets)
|
83 %
|
92 %
|
12 %
|
|
Ayers et al. (2004)
|
42 (24/18)
|
P -> FAC
|
RCP
|
Puce à ADNc
|
supervisée
|
Oui (74 probesets)
|
73 %
|
100 % (3/3)
|
22 %
|
|
Iwao-Koizumi et al. (2005)
|
70 (44/26)
|
Docetaxel
|
Réponse clinique
|
ATAC-PCR
|
supervisée
|
Oui (85 gènes)
|
90,9 %
|
73,3 %
|
19,3 %
|
|
Hanneman et al. (2005)
|
46 (46/-)
|
AC ou AD
|
RCP
|
Puce à ADNc
|
supervisée
|
Non
|
-
|
-
|
-
|
|
Gianni et al. (2005)
|
171 (89/82)
|
AP -> P
|
RCP
|
RT-PCR quantitative puis puce à ADNc
|
supervisée
|
Oui (86 gènes)
|
-
|
-
|
-
|
|
Hess et al. (2006)
|
133 (82/51)
|
P -> FAC
|
RCP
|
Puce à ADNc
|
supervisée
|
Oui (30 probesets)
|
96 %
|
52 %
|
24 %
|
|
Thuerigen et al. (2006)
|
100 (52/48)
|
|
RCP
|
Puces à ADNc
|
supervisée
|
Oui (512 probesets)
|
95 %
|
64 %
|
22 %
|
|
Cleator et al. (2006)
|
40 (40/0)
|
AC
|
Réponse clinique
|
Puces à ADNc
|
-
|
Oui
|
-
|
-
|
-
|
|
Bonnefoi et al. (2007)
|
125 (-/125)
|
|
RCP
|
Puces à ADNc
|
Signatures in vitro
|
Oui
|
|
|
|
|
65
|
FEC
|
|
|
|
|
96 %
|
68 %
|
21 %
|
|
59
|
T -> ET
|
|
|
|
|
92 %
|
71 %
|
20 %
|
aVPN, VPP et % d’erreur sont calculés sur le set de
validation.
Analyses post-transcriptionnelles et génomiques
L’essentiel des travaux réalisés jusqu’à ce jour a porté sur
l’étude du transcriptome (ARNm) en utilisant des puces dites
d’expression. D’autres analyses à haut débit sont en cours portant
sur les modifications post-transcriptionnelles grâce aux techniques
de protéomique ou enfin portant sur l’étude de l’ADN grâce aux
techniques d’hybridation génomique comparative de gains ou de
pertes de matériel génétique à l’aide de puces (« CGH
arrays ») et aux techniques de recherche de polymorphismes de
nucléotides sur l’ensemble du génome (« SNP arrays »). À
notre connaissance, une seule étude, cherchant à identifier un
profil génomique a été publiée [58]. Cette étude, réalisée auprès
de 44 patientes traitées par une association de doxorubicine
et de cyclophosphamide, n’a pas permis de trouver de corrélation
entre le nombre de copies (pertes ou gains) de multiples fragments
d’ADN analysés par aCGH et la réponse clinique.
Conclusion
Un comité d’experts internationaux dans le domaine du cancer du
sein a désigné en 2007 la recherche de facteurs prédictifs de
réponse au traitement comme une priorité de recherche [59]. Nous
avons résumé dans cet article les nombreuses études récentes
portant sur cette thématique de recherche, études publiées dans les
meilleurs journaux scientifiques. Ces travaux reflètent
l’importance de cette question. On peut raisonnablement espérer que
les études en cours ou en développement permettront dans un avenir
proche de prescrire la chimiothérapie dans le traitement adjuvant
des cancers du sein en fonction de facteurs biologiques propres à
chaque tumeur et non plus de façon aveugle.
Référence non citée
[30].
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