La metformine Antidiabétiques oraux : portrait de famille (1re partie 1)

ARTICLE

Effet hypoglycémiant largement démontré

La metformine a fait l'objet de dizaines d'études visant à démontrer son effet hypoglycémiant ainsi que de deux méta-analyses en 1995 [4] et 1999 [5] et d'une synthèse Cochrane en 2006 [6].

En monothérapie : de l'ordre de 0,8 à 2 % d'hémoglobine glyquée aux doses usuelles

Selon la revue Cochrane [6], la metformine s'est montrée plus efficace que le placebo ou le régime pour diminuer l'hémoglobine glyquée (HbA1c) : - 0,97 % de différence moyenne par rapport au placebo, avec un intervalle de confiance à 95 % (IC) de - 0,69 à - 1,25 et - 1,06 % par rapport au régime (IC - 0,22 à - 1,89).

Dans les études versus sulfamide hypoglycémiant, l'effet hypoglycémiant est du même ordre pour les deux familles, mais en valeur d'HbA1c, la différence est de - 0,14 % (IC - 0,001 à - 0,26) en faveur de la metformine.

Versus glitazones : - 0,28 % en faveur de la metformine (IC - 0,03 à - 0,52)

Versus glinides : - 0,31 % (IC - 0,12 à - 0,51)

Versus insuline et versus inhibiteurs des alphaglucosidases : pas de différence significative.

L'effet hypoglycémiant est dose dépendant. Dans un essai versus placebo, la baisse de l'hémoglobine glyquée a été de 0,6 % à 2 % pour des doses quotidiennes allant de 500 à 2 000 mg/jour, alors qu'il n'y avait pas de baisse supplémentaire à 2 500 mg [7].

L'autre effet démontré dans ces études était une perte de poids ou une absence de prise de poids, avec une différence significative versus sulfamide hypoglycémiant [6]. La baisse du LDL-cholestérol et des triglycérides était également significativement plus importante avec la metformine.

Association à un autre hypoglycémiant

L'effet hypoglycémiant de la metformine persiste lorsqu'elle est associée à un hypoglycémiant oral d'une autre classe.

En association avec l'insuline, plusieurs études ont montré un effet hypoglycémiant de l'ordre de 0,5 à 1 % d'hémoglobine glyquée et un poids inférieur de 1,5 à 3,5 kg dans le groupe metformine + insuline versus insuline [8-11], avec dans un essai, une baisse supplémentaire significative de 0,6 % d'hémoglobine glyquée dans le groupe insuline + metformine versus insuline + sulfamide hypoglycémiant [10]. La prise de poids était significativement moindre dans les essais où la NPH était administrée au coucher et la metformine utilisée seule ou en association avec un sulfamide hypoglycémiant [12].

L'essai britannique UKPDS, débuté en 1977 et publié en 1998, était un essai comparatif randomisé et multicentrique dont les patients ont été recrutés par des généralistes lors de la découverte d'un diabète. Cet essai a inclus au total 4 209 patients suivis en moyenne 10 ans [13]. Ces patients ont été randomisés en plusieurs groupes de contrôle strict (traitement médicamenteux d'emblée) ou un groupe de contrôle moins strict (régime seul initialement). Les traitements médicamenteux étaient un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline pour les 2 505 patients sans surpoids. Pour les 1 704 patients avec surpoids (poids égal ou supérieur à 120 % du poids idéal), il y avait un quatrième bras : contrôle « strict » par metformine.

L'analyse de cette partie de l'essai UKPDS montre dans le groupe metformine comparativement au groupe régime seul initialement une réduction du risque :

- de survenue de tout événement lié au diabète de 32 % (IC 13-47, p = 0,002) ;

- de la mortalité liée au diabète de 42 % (IC 9-63, p = 0,017) ;

- de la mortalité totale de 36 % (IC 9-55, p = 0,011) ;

- d'infarctus du myocarde de 39 % (p < 0,01) et des autres complications macrovasculaires de 30 % (IC 5-48, p = 0,020).

La metformine est ainsi le seul antidiabétique oral à avoir fait la preuve dans l'essai UKPDS d'une efficacité non seulement sur la microangiopathie (comme les sulfamides hypoglycémiants), mais aussi sur la macroangiopathie et sur la mortalité.

Un sous-essai de l'UKPDS a trouvé une mortalité supérieure dans un bras metformine + sulfamide hypoglycémiant par rapport au bras sulfamide hypoglycémiant seul. Ce résultat a donné lieu à de nombreuses interrogations [14] et la plupart des auteurs considèrent qu'il s'explique à la fois par le petit nombre d'évènements observés et par la mortalité inférieure à celle attendue dans le groupe sulfamide hypoglycémiant. En outre, une étude de cohorte ne retrouve pas une telle surmortalité [15].

Effets indésirables

Ils sont surtout digestifs : douleurs abdominales, nausées, diarrhée, inconfort digestif, sont des effets indésirables dose-dépendants. Ils sont fréquents lors de l'instauration du traitement, moins lorsque l'augmentation de la posologie est très progressive sur plusieurs semaines.

Très rarement, un traitement prolongé par metformine peut entraîner une carence en vitamine B12 par malabsorption intestinale suffisante pour entraîner une anémie macrocytaire.

Ces dernières années, de nombreuses données biologiques et cliniques ont permis de réévaluer à la baisse le risque d'acidose lactique liée à la metformine. Les auteurs d'une analyse critique des publications de cas d'acidose lactique considérés comme liés à la prise de metformine ont conclu à l'absence habituelle de relation causale simple entre acidose lactique et metformine [16].

Une revue systématique avec méta-analyse a identifié 206 études (dont 148 essais randomisés) répondant aux critères de sélection définis. Ces études ont inclus au total 47 096 patients, soit 47 846 patients/années de traitement par la metformine où il n'a été relevé aucun cas d'acidose lactique [17, 18]. Il n'y avait pas non plus d'élévation de la lactatémie chez les patients traités par metformine. Certes au cours des essais thérapeutiques les contre-indications de la metformine sont respectées mais dans 46 % des études (soit 28 244 patients/années), l'insuffisance rénale n'était pas mentionnée comme contre-indication. Rien ne prouve que l'incidence des acidoses lactiques chez les diabétiques soit plus élevée chez les patients traités par metformine que chez les autres.

L'essai randomisé COSMIC (demandé par la FDA pour évaluer la sécurité d'emploi de la metformine) a inclus 7 227 patients traités par metformine versus 1 505 traités par régime associé ou non à un sulfamide hypoglycémiant : il n'y a pas eu de cas d'acidose lactique [19].

En conclusion, lorsque les précautions d'emploi sont respectées, la prescription de metformine ne paraît pas augmenter le risque d'acidose lactique. Il est donc logique de se demander si dans la plupart des acidoses lactiques rapportées sous metformine, cet antidiabétique a vraiment un rôle causal.

Contre-indications excessives ?

Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) des spécialités à base de metformine (tableau 1) comporte une longue liste de contre-indications dont la plupart sont liées au risque d'acidose lactique. Les données récentes sur le risque d'acidose lactique font que des experts les ont remises en cause, suggérant que les prescripteurs doivent les ignorer s'ils veulent utiliser la metformine au mieux de ses possibilités [20,21].

Ainsi, le RCP contre-indique la metformine en cas d'insuffisance rénale dès que la clairance de la créatinine est inférieure à 60 mL/mn. Certains auteurs ont proposé d'autoriser la metformine lorsque la clairance de la créatinine est comprise entre 40 et 60 mL/mn.

De même, certains s'interrogent sur la pertinence de la contre-indication insuffisance cardiaque (non décompensée) : une étude rétrospective canadienne a montré dans une population d'insuffisants cardiaques une mortalité moindre chez les patients traités par metformine par rapport aux patients traités par sulfamide hypoglycémiant (33 % versus 52 %) [21]. D'autres études vont dans le même sens [23].

Indications actuelles

Antidiabétique oral de première intention

La metformine est l'antidiabétique de première intention dans le diabète de type 2 de l'adulte avec un niveau de preuve élevé en raison des résultats d'UKPDS chez les patients diabétiques en surpoids ou obèses. Toutes les recommandations convergent sur ce point [24, 25]. Mais qu'en est-il pour les patients sans surpoids qui n'ont pas reçu de metformine dans l'essai UKPDS ?

La sécurité d'emploi de la metformine est supérieure à celle des sulfamides hypoglycémiants pour une efficacité du même ordre puisque la metformine n'entraîne pas d'hypoglycémie. Il est donc logique de préférer la metformine dès lors que le risque d'hypoglycémie est présent avec les sulfamides hypoglycémiants, c'est-à-dire chaque fois que le diabète est découvert tôt avec une hyperglycémie modérée. La recommandation de la fédération internationale du diabète (IDF) propose ainsi en 2006 la metformine comme antidiabétique de première intention, sans prendre en compte le poids [25].

Par la suite, en l'absence de contre-indication, la metformine peut être poursuivie en bi- ou trithérapie et lors de l'instauration de l'insulinothérapie. Chez ces patients souvent polymédicamentés, la metformine n'expose pas au risque d'hypoglycémie par interaction médicamenteuse.

Diabète de type 2 de l'enfant et de l'adolescent

Le Glucophage® (500, 850 et 1 000) a bénéficié en 2004 d'une extension d'AMM, puis en mars 2006 d'une admission au remboursement pour l'indication suivante : « Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, Glucophage® doit être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline. » Comme le note la Commission de la Transparence dans son avis, cette indication repose sur une seule étude randomisée contre placebo qui inclut 82 patients, âgés de 10 à 16 ans et traités pendant 16 semaines [26]. La Commission a demandé la mise en place d'une étude ayant pour objectif de préciser les conditions d'utilisation de cette spécialité.

Diabète de type 1 avec obésité

La metformine a fait l'objet dans le diabète de type 1 de quelques études randomisées. La dernière en date a montré sur 15 patients diabétiques de type 1, obèses (IMC moyen 31,3), en cross over une amélioration de l'équilibre glycémique (HbA1c - 0,7 %) [27].

Prévention du diabète

L'essai randomisé DPP a inclus 3 224 sujets non diabétiques présentant des troubles de la glycorégulation [28]. Ces patients ont été randomisés entre placebo, metformine (850 mg 2 fois par jour) et programme de modification des habitudes de vie (diététique et activité physique). Ils ont été suivis en moyenne 2,8 ans. L'incidence du diabète a été réduite de 31 % (IC 17-43) dans le groupe metformine et de 58 % (IC 48-66) dans le groupe diététique et activité physique. La metformine prévient donc l'apparition d'un diabète chez ces sujets à risque mais paraît moins efficace que les modifications du style de vie.

Dystrophie ovarienne polykystique

Une méta-analyse a montré que la metformine est plus efficace que le placebo pour obtenir une ovulation, que la metformine soit utilisée seule ou en association avec le clomifène [29].

Au total, la metformine a fait l'objet de travaux cliniques dans de nombreuses indications, mentionnées ci-dessus ainsi que quelques autres (citons la stéatose alcoolique et la lipodystrophie du SIDA). Mais seul le diabète de type 2 de l'enfant a fait l'objet d'une extension d'indication de l'AMM initiale.

Références

1. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med. 1996;334:574-9.
2. Davidson MB, Peters AL. An overview of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Am J Med. 1997;102:99-110.
3. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: an update. Ann Intern Med. 2002;137:25-33.
4. Campbell I, Howlett C. World wide experience of metformin as an effective glucose lowering agent: a metaanalysis. Diabetes Metabolism Review. 1995;11:S57-S62.
5. Johansen K, Efficacy of meformine in the treatment of NIDDM. Meta-analysis. Diabetes Care. 1999;22:33-7.
6. Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus (review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art. No.: CD002966. DOI: 10.1002/14651858.CD002966.pub3.
7. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL. Efficacy of metformin in type II diabetes. Results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med. 1997;103:491-7.
8. Yki-Järvinen H. Combination therapies with insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2001;24:758-67.
9. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, Bets D, Ogterop JC, Borger van der Burg B, et al. Combination of insulin and metformin in the treatment of Type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002;25:2133-40.
10. Yki-Jarvinen H, Ryysy L, Nikkila K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkila M. Comparison of bedtime insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 1999;130:389-96.
11. Douek IF, Allen SE, Ewings P, Gale EA, Bingley PJ; the Metformin Trial Group. Continuing metformin when starting insulin in patients with type 2 diabetes: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Diabet Med. 2005;22:634-40.
12. Goudswaard AN, Furlong NJ, Valk GD, Stolk RP, Rutten GEHM. Insulin monotherapy versus combinations of insulin with oral hypoglycaemic agents in patients with type 2 diabetes mellitus (review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3.
13. UKPDS Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854-65.
14. Bailey CJ, Grant PJ, Evans M. The UK prospective diabetes study. Lancet. 1998;352:1932-4.
15. Gulliford M, Latinovic R. Mortality in type 2 diabetic subjects prescribed metformin and sulphonylurea drugs in combination: cohort study. Diabetes Metab Res Rev. 2004;20:239-45.
16. Stades AME, Heikens JT Erkelens DW, et al. Metformin and lactic acidosis; cause or coincidence? A review of case reports. J Intern Med. 2004;255:179-87.
17. Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 2003;163:2594-602.
18. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3.
19. Cryer DR, Nicholas SP, Henry DH, Mills DJ, Stadel BV. Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention Versus Conventional Approach. The COSMIC Approach Study. Diabetes Care. 2005;28:539-43.
20. Holstein A, Stumvoll M. Contraindications can damage your health. Is metformine a case in point? Diabetologia. 2005;48:2454-9.
21. Jones GC, Macklin JP, Alexander WD. Contraindications to the use of metformin. Evidence suggests that it is time to amend the list. BMJ. 2003;326:4-5.
22. Eurich DT, Majumdar SR, McAlister FA, Tsuyuki RT, Johnson JA. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care. 2005;28:2345-51
23. Inzucchi SE. Metformin and heart failure. Diabetes Care. 2005;28:2585-7.
24. The Royal College of General Practitionners. Clinical guidelines for type 2 diabetes. Management of blood glucose. Publié en 2002 et révisé en 2005 sur: www.nice.org.uk
25. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes: recommendations for standard, comprehensive, and minimal care. Diabetic Med. 2006;23:579-93.
26. Jones KL, Arslanian S, Peterokova VA, Park JS, Tomlinson MJ. Effect of metformin in pediatric patients with type 2 diabetes. A randomized controlled trial. Diabetes Care. 2002;25:89-94.
27. Khan ASA, McLoughney CR, Ahmed AB. The effect of metformin on blood glucose control in overweight patients with type 1 diabetes. Diabetic Med. 2006;23:1079-84.
28. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346:393-403.
29. Lord J M, Flight I H K, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome (review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3.

La metformine

En résumé :

Les « plus » :

* Un antidiabétique oral de première intention « tous terrains » et simple d'utilisation sous réserve d'un minimum de précautions (cf. ci-dessous)

* Un recul déjà « confortable » avec un nombre considérable de patients utilisateurs au long cours.

Les « moins » :

* La fréquence des troubles digestifs surtout en début de traitement qui imposent un minimum de précautions (cf. ci-dessous)

* Le respect des quelques précautions d'emploi indispensables rappelées ci-dessous.

En pratique : quelques propositions

* Débuter par la posologie minimale (500 mg/jour).

* Augmenter de 500 mg/semaine.

* Conseiller la prise pendant les repas.

* En cas d'effets indésirables digestifs persistants, diminuer la posologie plutôt que d'arrêter le traitement.

* Respecter les contre-indications du RCP, mais évaluer au cas par cas dans les situations limites (insuffisance rénale modérée et insuffisance cardiaque compensée).

* Arrêter la metformine la veille (et non 48 heures) avant une exploration iodée et une intervention chirurgicale ; reprendre le traitement 48 h après exploration iodée et après vérification de la créatininémie.

* Arrêter la metformine lors de toute affection aiguë exposant au risque d'hypoxie et de choc.

* Poursuivre la metformine en cas d'introduction d'un deuxième antidiabétique oral.

* Poursuivre la metformine en cas de mise à l'insuline.

* Mesurer la clairance de la créatinine au moins 1 fois par an (jusqu'à 4 fois par an en cas d'insuffisance rénale modérée).

Notes :

1. Avec la metformine nous débutons ce mois-ci une série consacrée aux antidiabétiques oraux. Nous poursuivrons dans les numéros suivants avec les trois autres classes : les insulinosécréteurs (sulfamides hypoglycémiants et glinides), les inhibiteurs des alpha-glucosidases et les glitazones.

2. Au cours des acidoses lactiques, l'accumulation de metformine est dénuée de valeur pronostique et il n'y a pas de relation entre lactacidémie et élévation de la metformine plasmatique.

3. Sur www.has-sante.fr.

DOI : 10.1684/med.2006.0004